Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H04AA01
Wirkungsmechanismus
Glucagon steigert die Blutzucker-Konzentration durch Aktivierung hepatischer Glucagonrezeptoren, wodurch der Abbau von Glykogen und die Freisetzung von Glucose aus der Leber stimuliert wird. Hepatische Glykogen-Speicher sind erforderlich, damit Glucagon eine anti-hypoglykämische Wirkung hervorrufen kann.
Pharmakodynamik
Geschlecht und Körpergewicht hatten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Glucagon Pulver zur nasalen Anwendung.
Nach Gabe von Glucagon Pulver zur nasalen Anwendung bei erwachsenen Patienten mit Typ 1 Diabetes begannen die Glucosewert bereits nach 5 Minuten anzusteigen (Abbildung 1). Innerhalb von 10 Minuten lag der mediane Glucosewert über 3.9 mmol/l (70 mg/dl). Der durchschnittliche maximale Glucoseanstieg betrug 7.8 mmol/l (140 mg/dl).
Bei pädiatrischen Patienten mit Typ 1 Diabetes (4 bis <17 Jahre) begannen die Glucosewerte nach Gabe von Glucagon Pulver zur nasalen Anwendung bereits nach 5 Minuten anzusteigen (Abbildung 2) mit einem durchschnittlichen maximalen Glucoseanstieg von 5.7 mmol/l (102 mg/dl) bis 7.7 mmol/l (138 mg/dl).
Eine gewöhnliche Erkältung mit verstopfter Nase mit oder ohne begleitende Anwendung von Medikamenten zum Abschwellen der Nasenschleimhaut hatte keinen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Glucagon Pulver zur nasalen Anwendung.
Abbildung 1. Mittlere Glucose-Konzentration im Zeitverlauf bei erwachsenen Patienten mit Typ 1 Diabetes.

Abbildung 2. Mittlere Glucose-Konzentration im Zeitverlauf bei pädiatrischen Patienten mit Typ 1 Diabetes.

Klinische Wirksamkeit
Die Zulassungsstudie bei Erwachsenen war eine randomisierte, multizentrische, offene Studie über 2 Phasen im Cross-over Design bei erwachsenen Patienten mit Typ 1 Diabetes oder Typ 2 Diabetes. Primärer Endpunkt war der Vergleich der Wirksamkeit einer Baqsimi 3 mg Einzeldosis mit einer Dosis von 1 mg Glucagon intramuskulär (i.m) bei erwachsenen Patienten mit Typ 1 Diabetes. Die Blutzuckerwerte wurden mit Insulin in den hypoglykämischen Bereich gesenkt, mit einem Ziel-Nadir des Blutzuckers von <2.8 mmol/l (<50 mg/dl).
Die Zulassungsstudie schloss insgesamt 83 Patienten im Alter von 18 bis <65 Jahre ein. Bei 77 Patienten bestand ein Typ 1 Diabetes, bei einem mittleren Alter von 32.9 Jahren und einer mittleren Diabetesdauer von 18.1 Jahren, wobei 45 (58%) der Patienten Frauen waren. Das mittlere Alter der Patienten mit Typ 2 Diabetes (n = 6) betrug 47.8 Jahre, mit einer mittleren Diabetesdauer von 18.8 Jahren, wobei 4 (67%) der Patienten Frauen waren.
Das primäre Wirksamkeitsergebnis war der Anteil der Patienten mit erreichtem Therapieerfolg, definiert als entweder ein Anstieg des Blutzuckers auf ≥3.9 mmol/l (≥70 mg/dl) oder ein Anstieg um ≥1.1 mmol/l (≥20 mg/dl) gegenüber des Glucose-Nadir innerhalb von 30 Minuten nach Gabe des Studienglucagons, ohne weitere Massnahmen zur Steigerung der Blutzuckerwerte. Der Glucose-Nadir war definiert als die niedrigste Glucosemessung zum Zeitpunkt oder innerhalb von 10 Minuten nach Gabe von Glucagon.
Bei Patienten mit Typ 1 Diabetes betrug der mittlere Glucose-Nadir 2.5 mmol/l (44.2 mg/dl) für Baqsimi und 2.7 mmol/l (48.9 mg/dl) für i.m. Glucagon. Baqsimi zeigte seine Nichtunterlegenheit gegenüber i.m. Glucagon zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels bei der Insulin-induzierten Hypoglykämie, wobei 98.7% der Patienten unter Baqsimi und 100% der Patienten unter Glucagon i.m. innerhalb von 30 Minuten einen Therapieerfolg erzielten (Tabelle 1). Alle Patienten erreichten die Glucose-Kriterien für einen Therapieerfolg innerhalb von 40 Minuten. Alle Patienten mit Typ 2 Diabetes (100%) erreichten einen Therapieerfolg innerhalb von 30 Minuten.
Die durchschnittliche Zeit bis zum Therapieerfolg betrug 16.2 und 12.2 Minuten unter Baqsimi und Glucagon 1 mg i.m. respetive. Die Zeit bis zum Therapieerfolg entspricht der Zeit von der Glucagon-Gabe bis zum Zeitpunkt, an dem der Patient den Therapieerfolg erreicht. Die Zeit, die in der Kontrollgruppe für die Rekonstitution und Vorbereitung der intramuskulären Injektion benötigt wurde, ist nicht beinhaltet.
Innerhalb von 30 Minuten nach Gabe von Glucagon zeigten Patienten unter Baqsimi und Glucagon i.m. ähnliche Verbesserungen der Hypoglykämie-Symptome, beurteilt anhand des Edinburgh Hypoglycaemia Symptom Questionnaire.
Tabelle 1. Patienten mit erreichtem Therapieerfolg und weiteren Glucose-Kriterien in der Zulassungsstudie

a Die ausgewertete Wirksamkeitspopulation enthielt alle Patienten, die beide Studiendosierungen erhalten haben, mit auswertbarem primärem Ergebnis.
b Differenz berechnet als (prozentualer Anteil mit Erfolg unter Glucagon i.m.) – (prozentualer Anteil mit Erfolg unter Baqsimi).
c 1-seitiges Konfidenzintervall (confidence interval, CI) aus einem 1-Muster Mittelwert der gepaarten Differenzen bei Erreichen des Therapieerfolges; Nicht-unterlegenheitsgrenze = 10%.
d Prozentualer Anteil auf Basis der Anzahl Patienten mit erreichtem Thrapieerfolg.
In eine konfirmatorische Studie mit ähnlichem Design wurden 70 Patienten mit Typ 1 Diabetes eingeschlossen, mit einem mittleren Alter von 41.7 Jahren und einer mittleren Diabetesdauer von 19.8 Jahren; 27 (39%) waren Frauen. Mit Insulin wurden die Blutzucker-Werte auf <3.3 mmol/l (<60 mg/dl) gesenkt.
Der mittlere Nadir des Blutzuckers betrug 3.0 mmol/l (54.2 mg/dl) für Baqsimi und 3.1 mmol/l (55.7 mg/dl) für Glucagon i.m. Baqsimi zeigte Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Glucagon i.m. bei der bei Erhöhung des Blutzuckers der Insulin-induzierten Hypoglykämie, wobei 100% der Patienten unter Baqsimi und 100% der Patienten unter Glucagon i.m. einen Therapieerfolg erreichten (Tabelle 2). Die durchschnittliche Zeit bis zum Therapieerfolg betrug 11.4 und 9.9 Minuten unter Baqsimi und Glucagon 1 mg i.m respektive.
Tabelle 2. Patienten mit erreichtem Therapieerfolg und anderen Glucose-Kriterien in der konfirmatorischen Studie

a Die ausgewertete Wirksamkeitspopulation enthielt alle Patienten, die beide Studiendosierungen erhalten haben, mit auswertbarem primärem Ergebnis.
b Differenz berechnet als (prozentualer Anteil mit Erfolg unter Glucagon i.m.) – (prozentualer Anteil mit Erfolg unter Baqsimi); Nichtunterlegenheitsgrenze = 10%
c 2-seitiges 95% Konfidenzintervall (confidence interval, CI) gemäss Wald-Methode mit Korrektur auf Kontinuität.
In einer Studie bei Erwachsenen zur eigentlichen Anwendung erhielten Patienten mit Typ 1 Diabetes und deren Pflegepersonal Baqsimi zur Therapie mittelschwerer oder schwerer hypoglykämischer Ereignisse zu Hause oder auf der Arbeit. In der Wirksamkeitsauswertung wurden insgesamt 157 mittelschwere oder schwere hypoglykämische Ereignisse berücksichtigt, die von 69 Patienten berichtet worden waren; bei 151 (96.2%) der Ereignisse wachten die Patienten innerhalb von 30 Minuten nach Gabe von Baqsimi auf oder erlangten einen normalen Status wieder. Bei allen (100%) 12 schweren hypoglykämischen Ereignissen wachten die Patienten innerhalb von 5 bis 15 Minuten nach Gabe von Baqsimi auf, die Konvulsionen stoppten oder ein normaler Status wurde wiedererlangt.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die pädiatrische Zulassungsstudie war eine randomisierte, multizentrische, klinische Studie und untersuchte Baqsimi im Vergleich zu Glucagon intramuskulär (i.m.) bei Kindern und Jugendlichen mit Typ 1 Diabetes. Glucagon wurde verabreicht, nachdem die Glucose am Tag der Dosisgabe <4.4 mmol/l (<80 mg/dl) gefallen war. Die Wirksamkeit wurde beurteilt anhand des Anteils der Patienten mit einem Anstieg der Glucose um ≥1.1 mmol/l (≥20 mg/dl) gegenüber dem Glucose-Nadir innerhalb von 30 Minuten nach Glucagon-Gabe.
48 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen und erhielten mindestens eine Studiendosis. Das mittlere Alter der Kohorte junger Kinder (4 bis <8 Jahre) betrug 6.5 Jahre. In der Kohorte der Kinder (8 bis <12 Jahre) betrug das mittlere Alter 11.1 Jahre und in der Kohorte der Jugendlichen (12 bis <17 Jahre) lag das mittlere Alter bei 14.6 Jahren. In allen Alters-Kohorten waren die Populationen überwiegend männlich und weiss.
In allen Altersgruppen zeigten 3 mg Baqsimi und 0.5 mg oder 1 mg Glucagon i.m. (auf Basis des Körpergewichts) ein ähnliches glykämisches Ansprechen. Alle (100%) Patienten in beiden Therapiearmen über alle Altersgruppen hinweg erreichten einen Anstieg der Glucose um ≥1.1 mmol/l (≥20 mg/dl) ab dem Glucose-Nadir, innerhalb von 20 Minuten nach Glucagon-Gabe (Tabelle 3).
Die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen des Glucoseanstiegs um ≥1.1 mmol/l (≥20 mg/dl) war in allen Altersgruppen ähnlich zwischen Baqsimi und Glucagon i.m.
Tabelle 3. Mittlere Zeit bis zum Glucose-Anstieg ≥1.1 mmol/l (≥20 mg/dl) gegenüber dem Nadir in der pädiatrischen Zulassungsstudie

a 0.5 mg oder 1 mg Glucagon i.m. (auf Grundlage des Körpergewichts)
In einer pädiatrischen Studie zur eigentlichen Anwendung erhielten Patienten im Alter von 4 bis <18 Jahre mit Typ 1 Diabetes und deren Pflegepersonal Baqsimi 3 mg zur Therapie mittelschwerer oder schwerer hypoglykämischer Ereignisse zu Hause oder in der Schule. In der Wirksamkeitsauswertung wurden insgesamt 33 mittelschwere hypoglykämische Ereignisse berücksichtigt, die von 14 Patienten berichtet worden waren. Bei allen Ereignissen, auch bei klinisch signifikanter Hypoglykämie mit einem Glucose-Wert <3.0 mmol/l (<54 mg/dl) erlangten die Patienten innerhalb von 5 bis 30 Minuten nach Gabe von Baqsimi einen normalen Status wieder.