Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B06AC01
Pharmakotherapeutische Gruppe: C1-Inhibitor, Plasmaderivat
Wirkungsmechanismus
C1-Esterase-Inhibitor ist ein Plasmaglykoprotein mit einem Molekulargewicht von 105 kD und einem Kohlenhydratanteil von 40 %. Seine Konzentration im menschlichen Plasma liegt bei ca. 240 mg/l. Neben dem menschlichen Plasma enthalten auch die Plazenta, die Leberzellen, die Monozyten und die Thrombozyten C1-Esterase-Inhibitor.
C1-Esterase-Inhibitor gehört zu dem Serin-Protease-Inhibitor-(Serpin) -System des menschlichen Plasmas wie z.B. auch Antithrombin III, Alpha-2-Antiplasmin, Alpha-1-Antitrypsin und andere Proteine.
Unter physiologischen Bedingungen blockiert C1-Esterase-Inhibitor den klassischen Signalweg der Komplementkaskade durch Inaktivierung der enzymatisch aktiven Komponente C1s und C1r. Die aktiven Enzyme bilden einen Komplex mit dem Inhibitor in einem Verhältnis von 1:1.
Darüber hinaus stellt C1-Esterase-Inhibitor den wichtigsten Inhibitor der Kontaktaktivierung der Blutgerinnung dar, indem er Faktor XIIa und seine Fragmente hemmt. Ferner dient er neben Alpha-2-Makroglobulin als Hauptinhibitor von Plasma Kallikrein.
Die therapeutische Wirkung von Berinert SC bei hereditärem Angioödem wird dadurch erzielt, dass die fehlende C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität ersetzt wird.
Pharmakodynamik
Siehe Abschnitt Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik von und die Lebensqualität durch Berinert SC als Prophylaxebehandlung zur Vorbeugung akuter Schübe bei hereditärem Angioödem (HAE) wurde in zwei klinischen Studien der Phase III gezeigt. Bei der ersten Studie handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte Crossover-Studie (COMPACT-Studie 3001). In der Studie wurden 90 erwachsene und jugendliche Patienten mit symptomatischem HAE Typ I oder Typ II untersucht. Das mediane Alter (Bereich) der Patienten betrug 40 (12 bis 72) Jahre; 60 Patienten waren weiblich und 30 männlich. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 60 I.E./kg KG oder 40 I.E./kg KG Berinert SC subkutan in einer 16-wöchigen Behandlungsphase und Placebo in der anderen 16-wöchigen Behandlungsphase. Die Patienten verabreichten sich Berinert SC oder Placebo selbst 2 Mal pro Woche. Die Wirksamkeit wurde für 14 Wochen jeder Behandlungsphase beurteilt.
Geeignete Patienten konnten zudem bis zu 140 Wochen lang an einer offenen Verlängerungsstudie (Studie 3002) teilnehmen. Ungefähr die Hälfte der in die Verlängerungsstudie aufgenommenen Patienten nahm an Studie 3001 teil (64/126, 50,8 %), was zu den Ähnlichkeiten zwischen Studienpopulationen beigetragen hat.
Studie 3001:
Die subkutane Dosis von 60 I.E./kg KG bzw. 40 I.E./kg KG zweimal wöchentlich resultierte in einem signifikanten Unterschied in der zeitnormalisierten Anzahl von HAE-Schüben (Schubrate) im Vergleich zu Placebo (Tabelle 1). Die mittlere zeitnormalisierte Anzahl von HAE-Schüben bei Patienten mit einer Dosis von 60 I.E./kg KG betrug 0,5 Schübe pro Monat verglichen mit 4,0 Schüben pro Monat unter Placebo (p < 0,001). Die mittlere zeitnormalisierte Anzahl von HAE-Schüben bei Patienten mit einer Dosis von 40 I.E./kg KG betrug 1,2 Schübe pro Monat verglichen mit 3,6 Schüben pro Monat unter Placebo (p < 0,001).
Die maximale Anzahl von HAE-Schüben pro Monat betrug 3,1 unter 60 I.E./kg KG und 12,5 unter 40 I.E./kg KG.
Insgesamt waren 40,0 % der mit 60 I.E./kg KG behandelten Patienten und 37,8 % der mit 40 I.E./kg KG behandelten Patienten schubfrei, und die mediane Anzahl von HAE-Schüben pro Monat betrug 0,3 bei beiden Dosen.
Tabelle 1: Zeitnormalisierte Anzahl von HAE-Schüben (Anzahl/Monat)

KI = Konfidenzintervall; HAE = hereditäres Angioödem; N = Anzahl der randomisierten Patienten; n = Anzahl der Patienten mit Daten; SD = Standardabweichung; LS = kleinste Quadrate; SE = Standardfehler.
* Aus einem gemischten Modell.
Der mediane (25., 75. Perzentil) prozentuale Rückgang der zeitnormalisierten Anzahl von HAE-Schüben im Vergleich zu Placebo betrug 95% (79; 100) bei 60 I.E./kg KG und 89 % (70; 100) bei 40 I.E./kg KG bei den Patienten mit auswertbaren Daten in beiden Behandlungsphasen
Der prozentuale Anteil von Patienten mit einer Abnahme von ≥50 % ≥70 % bzw. ≥90 % der zeitnormalisierten HAE-Schüben (sogenannte Responder) ist für jede Dosis Berinert SC in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Prozentualer Anteil der Patienten mit einer Abnahme der HAE-Schübe

a Die Prozentangaben basieren auf der Anzahl der in die Analyse aufgenommenen Patienten.
n=Anzahl der Patienten mit Daten; KI=Konfidenzintervall
Der Anteil von Patienten, die einen oder mehr HAE-Schübe pro 4-Wochen unter Placebo und weniger als einen HAE-Schub pro 4-Wochen unter Berinert SC hatten betrug 71,1 % bei einer Dosis von 60 I.E./kg KG und 53,3 % bei einer Dosis von 40 I.E./kg KG.
Berinert SC führte zu einem signifikanten Unterschied bei der zeitnormalisierten Anzahl der Anwendungen von Notfallmedikamenten im Vergleich zu Placebo. Unter der 60 I.E./kg KG-Dosis sind im Mittel0,32 Anwendungen von Notfallmedikamenten pro Monat im Vergleich zu 3,89 Anwendungen pro Monat unter Placebo erfolgt. Die 40 I.E./kg KG-Dosis führte im Mittel zu 1,13 Anwendungen von Notfallmedikamenten pro Monat im Vergleich zu 5,55 Anwendungen pro Monat unter Placebo.
Die Ergebnisse verschiedener Altersgruppen (12 bis < 17, 17 bis < 65 und ≥65 Jahre) waren im Einklang mit den Gesamtergebnissen der Studie.
Die Post-hoc-Analyse der explorativen Endpunkte zeigte, dass sich die Therapiezufriedenheit und die Lebensqualität unter Berinert SC im Vergleich zu Placebo verbesserte, wobei es signifikante Verbesserungen ab Studienbeginn im TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication) -Fragebogen, Bereich: Effektivität und Gesamtzufriedenheit, und im WPAI (Work Productivity and Activity Impairment) -Fragebogen, Bereich: Präsenz am Arbeitsplatz, Produktivitätsverlust und –beeinträchtigung gab.
Die Ergebnisse der von den Patienten berichteten Zielparameter zeigen, dass die routinemässige Prophylaxe mit subkutanem Berinert SC wirksam war, den Patienten mit HAE ermöglichte, aktiver und produktiver zu sein und die Gesamtzufriedenheit durch die Behandlung erhöhte. Berinert SC kann daher die Belastung durch HAE massgeblich reduzieren, wie in einer veröffentlichten Patientenumfrage gezeigt.
Studie 3002:
Bei der zweiten klinischen Studie der Phase III (COMPACT-Erweiterungsstudie) handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, offene Parallelgruppenstudie, die langfristige Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten liefert (und die Behandlungsfortsetzung für Patienten ermöglichte, die die COMPACT-Studie abgeschlossen hatten). Die COMPACT-Erweiterungsstudie umfasste Patienten im Altersbereich von 8-72 Jahren (Median 41,0 Jahre) darunter 10 Patienten < 18 Jahren (3 davon < 12 Jahre) und 10 Patienten ≥65 Jahren. In der Studie wurden 126 Patienten mit symptomatischem HAE Typ I oder Typ II hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit, PK und Lebensqualität untersucht; 76 Patienten waren weiblich und 50 männlich. Patienten mit einer monatlichen Rate von 4,3 Schüben in den 3 Monaten vor Eintritt in die Studie wurden aufgenommen und durchschnittlich 1,5 Jahre lang behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 60 I.E./kg KG oder 40 I.E./kg KG Berinert SC subkutan für bis zu 140 Wochen. Patienten mit häufigen HAE-Schüben kamen für Dosissteigerungen in Frage.
91,7 % (95 % KI 81,9 %, 96,4 %) unter 60 I.E./kg und 93,5 % (95 % KI 84,6 %, 97,5 %) der Patienten unter 40 I.E./kg und hatten mindestens eine 50 %ige Reduktion der zeitnormalisierten HAE-Schübe gegenüber dem Referenzwert. Darüber hinaus hatten 85,7% unter 60 I.E./kg und 79,4% der Patienten unter 40 I.E./kg weniger als einen zeit-normalisierten HAE-Schub pro 4 Wochen.