Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe von 600 mg (2 Tabletten zu je 300 mg) werden nach rund 4 Stunden maximale Darolutamid-Plasmakonzentrationen von 4.79 mg/l (Abweichungskoeffizient: 30.9%) erreicht. Wird die gleiche Dosierung zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird der Steady State nach 2-5 Tagen erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer intravenösen Injektion beträgt nach Einnahme einer NUBEQA Tablette mit 300 mg Darolutamid im nüchternen Zustand etwa 30%. Bei Einnahme mit einer Mahlzeit erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Darolutamid um das 2.0- bis 2.5fache. Für den Hauptmetaboliten Keto-Darolutamid wurde ein ähnlicher Anstieg der Exposition beobachtet.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung beträgt 119 l, was darauf hinweist, dass Darolutamid weitgehend im ganzen Körper sowohl in intrazellulären als auch extrazellulären Flüssigkeitsräumen verteilt wird.
Darolutamid bindet mässig (92%) an humane Plasmaproteine. Keto-Darolutamid, der Hauptmetabolit von Darolutamid, bindet stark (99.8%) an Plasmaproteine.
Metabolismus
Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg 14C-Darolutamid als Lösung zum Einnehmen ist Keto-Darolutamid der einzige relevante Hauptmetabolit. Die Gesamtexposition im Plasma ist etwa doppelt so hoch im Vergleich zu Darolutamid. Darolutamid und Keto-Darolutamid machen zusammen 87.4% der 14C-Radioaktivität im Plasma aus, was darauf hinweist, dass alle anderen Metaboliten von geringer Bedeutung sind.
Darolutamid unterliegt vorwiegend einem oxidativen Metabolismus, der hauptsächlich über CYP3A4 erfolgt, sowie einer direkten Glucuronidierung vorzugsweise durch UGT1A9 und UGT1A1.
Elimination
Die effektive Halbwertszeit von Darolutamid und Keto-Darolutamid im Plasma der Patienten beträgt etwa 20 Stunden.
Die Clearance von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung betrug 116 ml/min (CV: 39.7%). Insgesamt werden 63.4% des Wirkstoffes im Urin (etwa 7% unverändert) und 32.4% in den Fäzes ausgeschieden. Mehr als 95% der Dosis wurden 7 Tage nach Verabreichung wiedergefunden.
Linearität/Nicht Linearität
Im Dosisbereich 100 bis 700 mg (nach einer Einzeldosis und im Steady State) steigt die Exposition gegenüber Darolutamid und dem Hauptmetabolit Keto-Darolutamid nahezu dosisabhängig linear an. Auf Basis einer gesättigten Resorption wurde bei 900 mg zweimal täglich kein weiterer Anstieg der Darolutamid-Exposition beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die Cmax und AUC für Darolutamid bei Nicht-Krebspatienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1.5- bzw. 1.9fache erhöht. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
Nierenfunktionsstörungen
In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die AUC und Cmax für Darolutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 29 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2.5- bzw. 1.6fache erhöht.
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte eine um das 1.1-, 1.3- bzw. ungefähr 1.5-fach erhöhte Darolutamid-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 89 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Die Pharmakokinetik von Darolutamid bei Dialyse-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m2) wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
Es wurden keine klinisch relevanten altersbasierten (41-95 Jahre) Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Genetische Polymorphismen
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet, die mit der ethnischen Zugehörigkeit (weiss, asiatisch, schwarz oder afroamerikanisch) zusammenhängen.