Zusammensetzung

Wirkstoffe
Isatuximab (aus gentechnisch veränderten CHO-Zellen [Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters]).
Hilfsstoffe
Saccharum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Histidinum, Polysorbatum 80, Aqua ad iniectabile.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

SARCLISA ist indiziert:
·in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die bereits mindestens zwei vorangegangene Therapielinien erhalten haben, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, und bei denen unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression eingetreten ist.
·in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason zur Behandlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die mindestens 1 bis 3 vorangegangene Therapielinien erhalten haben.
·in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung des neu diagnostizierten multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) nicht geeignet sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

SARCLISA ist durch eine medizinische Fachperson an einem Ort zu verabreichen, an dem die notwendige Ausrüstung für eine Wiederbelebung verfügbar ist.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Prämedikation
Vorbeugung von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Vor der SARCLISA-Infusion sind die folgenden Arzneimittel zu verabreichen, um das Risiko und den Schweregrad von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zu reduzieren:
·Dexamethason 40 mg oral oder i.v. (bzw. 20 mg oral oder i.v. bei Patienten ab 75 Jahren) an T1, T8, T15, T22 (wöchentlich) jedes 28-Tage-Zyklus: bei Verabreichung in Kombination mit SARCLISA und Pomalidomid (Behandlungszeitplan siehe Tabelle 1 unten).
·Dexamethason 20 mg (i.v. an den Tagen der Infusion von SARCLISA und/oder Carfilzomib, und oral an den anderen Tagen) an T1, T2, T8, T9, T15, T16, T22 und T23 jedes 28-Tage-Zyklus: bei Verabreichung in Kombination mit SARCLISA und Carfilzomib (Behandlungszeitplan siehe Tabelle 2 unten).
·Paracetamol 650–1000 mg oral (oder äquivalent).
·Diphenhydramin 25–50 mg i.v. oder oral (oder äquivalent [z. B. Cetirizin oder äquivalent]). Vorzugsweise sollte die intravenöse Verabreichung gewählt werden, zumindest bei den ersten 4 Infusionen.
Die vorstehend empfohlene Dosis Dexamethason (oral oder i.v.) entspricht der vor der Infusion zu verabreichenden Gesamtdosis, d.h. eine einmalige Gabe als Prämedikation und Hauptbehandlung vor der Verabreichung von Isatuximab und Pomalidomid und vor der Verabreichung von Isatuximab und Carfilzomib.
Die empfohlene Prämedikation ist 15–60 Minuten vor Beginn der SARCLISA-Infusion zu verabreichen. Die Notwendigkeit der Prämedikation kann erneut abgewogen werden, wenn der Patient bei den ersten 4 SARCLISA-Infusionen keinerlei Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zeigt.
Vorbeugung einer Infektion
Während der Behandlung ist eine antibakterielle und antivirale Prophylaxe (wie Herpes-zoster-Prophylaxe) in Betracht zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis SARCLISA beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse (i.v.) Infusion in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) oder in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd) oder in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-VRd) gemäss den in Tabelle 1, 2 und 3 dargestellten Zeitplänen:
In Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason
Tabelle 1 – Behandlungszeitplan für SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason

Die empfohlene Initialdosis Pomalidomid beträgt 4 mg oral einmal täglich. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg (bzw. 20 mg bei Patienten über 75 Jahren) einmal wöchentlich.
In Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason
Tabelle 2 – Behandlungszeitplan für SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason

Die empfohlene Initialdosis Carfilzomib beträgt 20 mg/m2 an Tag 1 und 2 des Zyklus 1, anschliessend 56 mg/m2 bei den nachfolgenden Infusionen. Die Dosis Dexamethason beträgt 20 mg an T1, T2, T8, T9, T15, T16, T22 und T23.
Dexamethason wird an Tagen der Infusion von SARCLISA und/oder Carfilzomib intravenös verabreicht, oral an Tag 22 im Zyklus 2 und folgende und oral an Tag 23 aller Zyklen.
An Tagen, an denen sowohl SARCLISA als auch Carfilzomib verabreicht werden, erfolgt erst die Gabe von Dexamethason, anschliessend die SARCLISA-Infusion und danach die Carfilzomib-Infusion.
Ein Behandlungszyklus dauert jeweils 28 Tage.
In Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason
Tabelle 3 – Behandlungszeitplan für SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason

*für Patienten ≥75 Jahre
Die Dosis von Bortezomib beträgt 1,3 mg/m2. Bortezomid wird in den Zyklen 1 bis 4 an den Tagen T1, T4, T8, T11, T22, T25, T29 und T32 subkutan verabreicht. Ab Zyklus 5 wird Bortezomib nicht mehr angewendet.
Die Dosis von Lenalidomid beträgt 25 mg pro Tag. Lenalidomid wird in den Zyklen 1 bis 4 an den Tagen T1 bis T14 und an den Tagen T22 bis T35 oral eingenommen. Ab Zyklus 5 und folgenden wird Lenalidomid an den Tagen T1 bis T21 eingenommen.
Die Dosis von Dexamethason beträgt 20 mg pro Tag. Für Patienten < 75 Jahre wird Dexamethason in den Zyklen 1 bis 4 an den Tagen T1, T2, T4, T5, T8, T9, T11, T12, T15, T22, T23, T25, T26, T29, T30, T32 und T33 verabreicht. Für Patienten ≥75 Jahre wird Dexamethason in den Zyklen 1 bis 4 an den Tagen T1, T4, T8, T11, T15, T22, T25, T29 und T32 verabreicht. Für beide Altersgruppen wird Dexamethason ab Zyklus 5 und folgenden einmal wöchentlich an den Tagen T1, T8, T15 und T22 jedes Zyklus verabreicht. In allen Zyklen wird Dexamethason entweder an den Tagen der SARCLISA-Infusion intravenös verabreicht oder an den anderen Tagen oral eingenommen.
Die Behandlung wird so lange fortgeführt, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt.
Zu Dosisanpassungen von Pomalidomid, Carfilzomib, Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason sind die Rubrik «Klinische Wirksamkeit» und die Fachinformationen der einzelnen Arzneimittel zu beachten.
Der Behandlungszeitplan muss unbedingt genau eingehalten werden. Falls eine Dosis SARCLISA vergessen wird, ist die Verabreichung so bald wie möglich nachzuholen und der weitere Behandlungszeitplan neu aufzustellen, unter Einhaltung der vorgegebenen Intervalle.
Art der Anwendung
SARCLISA wird als intravenöse Infusion verabreicht. Wie das Arzneimittel vor der Verabreichung zu verdünnen ist, ist in «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.
Infusionsrate
Nach Verdünnung des Konzentrats wird SARCLISA als intravenöse Infusion mit der in Tabelle 4 angegebenen Flussrate verabreicht. Wenn keine Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auftreten, kann eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate erwogen werden.
Tabelle 4 – SARCLISA-Infusionsrate:

Dosisanpassung
Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen.
Eine Anpassung des Behandlungsschemas kann erforderlich sein, wenn eine der folgenden unerwünschten Reaktionen auftritt:
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
·Bei Patienten, bei denen eine Intervention erforderlich ist (Grad 2, mittelschwere Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion), ist zu erwägen, die Infusion vorübergehend zu unterbrechen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Sobald die Symptome auf Grad ≤1 (leicht) abgeklungen sind, kann die SARCLISA-Infusion wiederaufgenommen werden; die Flussrate ist hierbei halb so hoch zu wählen wie anfänglich und der Patient ist engmaschig zu überwachen und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln. Wenn die Symptome innerhalb von 30 Minuten nicht wieder auftreten, kann die Infusionsrate auf den anfänglichen Wert erhöht und danach schrittweise weiter gesteigert werden, wie in Tabelle 4 dargestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Wenn die Symptome nach der Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht umgehend vollständig abklingen oder sich zumindest auf Grad ≤1 bessern, wenn sie trotz geeigneter Behandlung fortbestehen oder sich verschlechtern, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn für den Patienten Lebensgefahr besteht, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient symptomatisch behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Neutropenie
Bei Neutropenie vom Schweregrad 4 muss die nächste SARCLISA-Verabreichung aufgeschoben werden, bis die Neutrophilen-Zellzahl wieder auf mindestens 1,0 x 109/l gestiegen ist. Gemäss den lokal geltenden Bestimmungen und Richtlinien ist die Anwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) zu erwägen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zu den weiteren, gleichzeitig mit SARCLISA angewendeten Arzneimitteln sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Pädiatrische Population
SARCLISA ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Außerhalb der zugelassenen Indikationen wurde SARCLISA bei Kindern im Alter von 1,4 bis 17 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphatischer oder myeloischer Leukämie untersucht. Die Wirksamkeit von SARCLISA wurde bei Kindern im Altern von 1,4 bis 17 Jahren nicht nachgewiesen. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung angegeben werden.
Ältere Patienten
Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik wird bei älteren Personen keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei älteren Patienten > 70 Jahre war bei Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason eine Zunahme der Toxizität zu verzeichnen (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen - Ältere Patienten», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik und klinischen Daten werden bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenschädigung, einschließlich terminaler Niereninsuffizienz, keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik werden bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor; zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung existieren keine Daten (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion – meist von geringem bis mittlerem Schweregrad – traten bei 36,0 % der mit SARCLISA behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Reaktionen setzten bei der ersten SARCLISA-Infusion ein (33,9 %) und klangen bei einem Grossteil der Patienten am selben Tag wieder ab. Die Reaktionen umfassten am häufigsten die folgenden Symptome: Dyspnoe, Husten, Schüttelfrost und Übelkeit. Hypertonie und Dyspnoe zählen zu den häufigsten schwerwiegenden Symptomen.
SARCLISA kann schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion hervorrufen, darunter anaphylaktische Reaktionen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Um das Risiko und den Schweregrad von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren, ist vor der Verabreichung von SARCLISA eine Prämedikation mit Paracetamol sowie Diphenhydramin oder einem Äquivalent vorzunehmen. Ausserdem wird Dexamethason sowohl zur Prämedikation als auch zur Behandlung des Myeloms angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Während der gesamten Dauer der SARCLISA-Infusion sind die Vitalzeichen engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf ist die Infusion zu unterbrechen und geeignete medizinische und unterstützende Massnahmen sind zu ergreifen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn die Symptome sich nach Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht auf Grad ≤1 bessern, wenn sie trotz geeigneter medikamentöser Behandlung fortbestehen oder sich verschlechtern, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn für den Patienten Lebensgefahr besteht, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient angemessen anderweitig versorgt werden.
Interferenz mit serologischen Analysen (indirekter Antiglobulin-Test)
SARCLISA bindet an den CD38-Rezeptor, der auf Erythrozyten exprimiert wird, und kann daher das Ergebnis des indirekten Antiglobulin-Tests (auch als indirekter Coombs-Test bezeichnet) verfälschen. Diese Interferenz mit dem indirekten Coombs-Test kann für etwa 6 Monate nach der letzten Infusion von SARCLISA bestehen bleiben. Der indirekte Antiglobulin-Test war bei 64,2 % der mit Isatuximab behandelten Patienten positiv. Diese Patienten mit positivem indirektem Antiglobulin-Test erhielten Bluttransfusionen, ohne dass Anzeichen einer Hämolyse auftraten. Zwischen der AB0/RhD-Gruppe und der Behandlung mit SARCLISA bestand kein Zusammenhang (siehe «Interaktionen»). Um etwaige Probleme mit Erythrozytentransfusionen zu vermeiden, sind bei Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden sollen, vor der ersten Infusion eine Bestimmung der Blutgruppe sowie Screening-Tests durchzuführen. Darüber hinaus kann eine Phänotypisierung vor Beginn der Behandlung mit SARCLISA gemäss den lokalen Standards in Erwägung gezogen werden. Sollte die Behandlung mit SARCLISA bereits begonnen haben, so ist die jeweilige Blutbank darüber zu informieren, dass der Patient derzeit dieses Arzneimittel erhält, und dass Interferenzen des Arzneimittels mit den Blutverträglichkeitstests durch Vorbehandlung der Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT) behoben werden können. Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können ungekreuzte AB0/Rh-kompatible Erythrozyten gemäss den Standards der lokalen Blutbanken gegeben werden (siehe «Interaktionen»).
Herzinsuffizienz
In der IKEMA-Studie wurde über Herzinsuffizienz (einschliesslich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Lungenödem) bei 7,3 % der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe (4,0 % vom Grad ≥3) und bei 6,6 % der Patienten in der Kd-Gruppe (4,1 % vom Grad ≥3) berichtet. Eine schwerwiegende Herzinsuffizienz wurde bei 4,0 % der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe und bei 3,3 % der Patienten in der Kd-Gruppe beobachtet (siehe aktuelle Fachinformation für Carfilzomib).
Neutropenie
Bei mit Isa-Pd behandelten Patienten wurde eine Neutropenie bei 94,7 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten beobachtet und bei 47,4 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet; über Neutropenien vom Grad 3–4 wurde bei 81,6 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 46,5 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen (alle Grade) wurden bei 23,9 % der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 8,3 % und neutropenische Infektionen bei 20,0 % der Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei mit Isa-Kd behandelten Patienten wurde eine Neutropenie bei 54,8 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten beobachtet und bei 4,5 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet; über eine Neutropenie vom Grad 3–4 wurde bei 19,2 % (Grad 3 bei 17,5 % und Grad 4 bei 1,7 %) der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 4,0 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen wurden bei 2,8 % der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 1,1 % und neutropenische Infektionen bei 1,7 % der Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei mit Isa-VRd behandelten Patienten wurde eine Neutropenie bei 60,7 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten beobachtet und bei 21,8 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet; über Neutropenien vom Grad 3-4 wurde bei 30,3 % der Patienten (mit 20,2 % Grad 3 und 10,1 % Grad 4) in Form von auffälligen Laborwerten und bei 21,2 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen wurden bei 6,6 % der Patienten beobachtet, einschliesslich 1,9 % der febrilen Neutropenie und 1,0 % Infektionen der oberen Atemwege (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Während der Behandlung ist regelmässig das Blutbild zu überwachen. Ausserdem kann für die Dauer der Behandlung eine antibakterielle und antivirale Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überwachen. Eine Reduktion der SARCLISA-Dosis wird nicht empfohlen. Es kann erforderlich sein, die nächsten SARCLISA-Infusionen aufzuschieben und hämatopoetische Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) anzuwenden, damit die Neutrophilenzahl sich erholen kann (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Infektionen
Infektionen, einschliesslich Infektionen vom Grad ≥3, überwiegend Pneumonien, Infektionen der oberen Atemwege und Bronchitis, traten unter SARCLISA mit einer höheren Inzidenz auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der IMROZ-Studie wurden bei 6,5 % der Patienten in der Isa-VRd-Gruppe tödliche Infektionen berichtet. Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden, sind engmaschig auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen und es ist eine geeignete Standardtherapie einzuleiten.
Sekundärtumore
In der Studie ICARIA-MM wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,44 Monaten über Sekundärtumore bei 10 Patienten (6,6 %), die mit Isa-Pd behandelt wurden, und bei 3 Patienten (2 %), die Pd erhielten, berichtet. Bei den Sekundärtumoren handelte es sich bei 6 mit Isa-Pd und 3 mit Pd behandelten Patienten um Hautkrebs, um andere solide Tumore bei 3 mit Isa-Pd behandelten Patienten (ein Patient hatte zudem Hautkrebs) sowie um hämatologische Tumore (myelodysplastisches Syndrom) bei 1 mit Isa-Pd behandelten Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten setzten die Behandlung nach der Resektion des neuen Hautkrebses fort, ausgenommen zwei mit Isa-Pd behandelte Patienten. Bei einem Patienten entwickelte sich ein Melanom mit Metastasen, bei einem anderen ein myelodysplastisches Syndrom. In der IKEMA-Studie wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 56,61 Monaten bei 18 Patienten (10,2 %), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 10 Patienten (8,2 %), die Kd erhielten, über Sekundärtumore berichtet. Bei diesen handelte es sich bei 13 Patienten (7,3 %), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 4 Patienten (3,3 %), die mit Kd behandelt wurden, um Hautkrebs. Bei 7 (4,0 %) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 6 (4,9 %) der mit Kd behandelten Patienten handelte es sich um andere solide Tumore als Hautkrebs und bei einem mit Kd behandelten Patienten (0,8 %) um hämatologische Tumore (akute myeloische Leukämie). Bei einem Patienten (0,6 %) in der Isa-Kd-Gruppe war die Ätiologie des sekundären Primärtumors unbekannt. Zwei Patienten (1,1 %) in der Isa-Kd-Gruppe und 1 Patient (0,8 %) in der Kd-Gruppe wiesen sowohl Hautkrebs als auch andere solide Tumore als Hautkrebs auf. Die Patienten mit Hautkrebs setzten die Behandlung nach der Resektion des Hautkrebses fort. Bei 3 (1,7 %) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 2 (1,6 %) der mit Kd behandelten Patienten wurden innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn andere solide Tumore als Hautkrebs diagnostiziert.
In der IMROZ-Studie wurden Sekundärtumore bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 59,73 Monaten bei 42 Patienten (16,0 %), die Isa-VRd erhielten, und bei 16 Patienten (8,8 %), die VRd erhielten, berichtet. Bei den Sekundärtumoren handelte es sich bei 22 Patienten (8,4 %), die mit Isa-VRd behandelt wurden, um Hautkrebs. Bei 17 Patienten (6,5 %), die mit Isa-VRd behandelt wurden, handelte es sich um andere solide Tumore als Hautkrebs. Bei 3 Patienten (1,1 %), die mit Isa-VRd behandelt wurden, handelte es sich um hämatologische bösartige Erkrankungen. Patienten mit Hautkrebs setzten die Behandlung nach Resektion des Hautkrebses fort, bis auf jeweils einen Patienten in den beiden Behandlungsgruppen.
Die Gesamtinzidenz von Sekundärtumoren bei allen mit SARCLISA behandelten Patienten betrug 6,0 % und umfasste Hautkrebs bei 3,5 % der Patienten, andere solide Tumore als Hautkrebs bei 2,4 % der Patienten sowie einen bösartigen hämatologischen Tumor bei 0,3 % der mit Isatuximab behandelten Patienten. Ärzte müssen Patienten vor und während der Behandlung gemäss den Leitlinien der IMWG (International Myeloma Working Group) auf das Auftreten eines Sekundärtumors sorgfältig untersuchen und, sofern indiziert, eine Behandlung einleiten.
Tumorlysesyndrom
Bei Patienten, die Isatuximab erhielten, wurde über Fälle des Tumorlysesyndroms (TLS) berichtet. Daher müssen Patienten engmaschig überwacht und entsprechende Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden.
Interferenz mit der Beurteilung des Ansprechens
SARCLISA ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG-kappa, der auch mittels Serumproteinelektrophorese und Immunfixation (IFIX) im Rahmen des klinischen Monitorings des endogenen M-Proteins nachgewiesen werden kann (siehe «Interaktionen»). Diese Interferenz kann sich auf die korrekte Feststellung eines vollständigen Ansprechens bei Patienten mit IgG-kappa-Myelom auswirken. Die Interferenz zwischen Isatuximab und dem M-Protein des Myeloms wurde in den klinischen Studien ICARIA und IKEMA mittels Massenspektrometrie belegt (siehe «Interaktionen»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥70 Jahre), die Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason erhielten, wurde eine erhöhte Rate an schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, unerwünschten Wirkungen vom Grad 5 und solchen, die zum Therapieabbruch führten, im Vergleich zu Patienten < 70 Jahre verzeichnet.
Zudem betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) in der Population ≥75 Jahre 1,25 [95 %-KI: 0,68 bis 2,3] für Isa-VRd im Vergleich zu VRd (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).

Interaktionen

SARCLISA hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Pomalidomid, Carfilzomib, Bortezomid oder Lenalidomid, bzw. umgekehrt (siehe «Pharmakokinetik»).
Interferenz mit serologischen Untersuchungen
Da Erythrozyten auf ihrer Zelloberfläche das Protein CD38 exprimieren und SARCLISA ein gegen CD38 gerichteter Antikörper ist, kann das Arzneimittel mit den serologischen Tests der Blutbank interferieren und bei mit SARCLISA behandelten Patienten zu falsch-positiven Ergebnissen im indirekten Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test), beim Antikörpernachweis (Screening), in Antikörperidentifikations-Testpanels sowie im Antihumanglobulin-Test (AHG-Test) führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Interferenz mit Serumproteinelektrophorese und Immunfixation
SARCLISA lässt sich auch mittels Serumproteinelektrophorese (SPE) und Immunfixation (IFIX) im Rahmen des M-Protein-Monitorings nachweisen und kann mit der korrekten Klassifizierung des Ansprechens nach den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group) interferieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit einem sehr guten partiellen Ansprechen (Very Good Partial Response, VGPR), und bei denen sich eine Interferenz des Isatuximab vermuten lässt, sollte die Verwendung eines validierten, Isatuximab-spezifischen IFE-Assays in Betracht gezogen werden, um Isatuximab von einem möglicherweise residualen M-Protein im Serum des Patienten zu unterscheiden und die Bestimmung des vollständigen Ansprechens (Complete Response, CR) zu erleichtern (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von SARCLISA bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von SARCLISA durchgeführt. Über die Sicherheit der Verabreichung von SARCLISA während der Schwangerschaft können keinerlei Aussagen getroffen werden.
Es ist bekannt, dass monoklonales Immunglobulin G1 die Plazentaschranke passiert. SARCLISA sollte nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, der erwartete Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fetus. Wenn eine Frau während der Behandlung mit SARCLISA schwanger wird, ist sie über die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären. Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung mit SARCLISA und bis mindestens 5 Monate nach der letzten Infusion eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
Zu den weiteren, gleichzeitig mit SARCLISA angewendeten Arzneimitteln sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.
Stillzeit
Zum Übergang von SARCLISA in die Muttermilch und zu seinen Auswirkungen auf die Milchproduktion oder den Säugling liegen keine Informationen vor. Es ist jedoch bekannt, dass humanes Immunglobulin G in die Muttermilch übergeht. Antikörper können in die Muttermilch sezerniert werden. Über die Sicherheit der Verabreichung von SARCLISA während der Stillzeit können keinerlei Aussagen getroffen werden. Die Verabreichung von SARCLISA während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
Fertilität
Es liegen keine klinischen oder tierexperimentellen Daten zu den möglichen Auswirkungen von SARCLISA auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau vor (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss des Arzneimittels auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Basierend auf den bekannten Nebenwirkungen hat SARCLISA keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einigen Patienten sind jedoch unter der Behandlung mit SARCLISA Symptome wie Fatigue/Ermüdung und Schwindel aufgetreten, die im Hinblick auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen sind.
Zu den weiteren, gleichzeitig mit SARCLISA angewendeten Arzneimitteln sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheitsdaten von Isatuximab wurden bei insgesamt 1787 Patienten mit multiplem Myelom ausgewertet, die mit Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (244 Patienten), Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (177 Patienten), Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (692 Patienten), Isatuximab in Kombination mit derzeit nicht zugelassenen Therapien und als Monotherapie (674 Patienten) behandelt wurden und die in klinischen Studien zusammengefasst wurden.
Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (bei ≥20 % der Patienten) waren: Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (35,9 %), Diarrhö (29,7 %), Infektionen der oberen Atemwege (24,5 %) und Fatigue/Ermüdung (23,6 %). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Reaktion (bei ≥5 % der Patienten) war Pneumonie (12,6 %). Die Behandlung wurde aufgrund der unerwünschten Reaktionen bei 193 Patienten (10,8 %) endgültig abgebrochen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (NCI), dem Thesaurus of Adverse Reaction Terms (COSTART) sowie der MedDRA-Terminologie beschrieben. Dabei werden die folgenden Häufigkeitsangaben verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die bei 1787 Patienten mit multiplem Myelom, die Isatuximab erhielten, während des Behandlungszeitraums auftraten:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (alle Grade: 24,5 %; Grad 3: 1,7 %; Grad 4: < 0,1 %), Pneumoniea (alle Grade: 17,7 %; Grad 3: 11,1 %; Grad 4: 0,8 %), Bronchitis (alle Grade: 13,0 %; Grad 3: 1,9 %; Grad 4: 0 %).
Häufig: Herpes Zoster (alle Grade: 2,5 %; Grad 3: 0,2 %, Grad 4: 0 %).
a Unter der Bezeichnung «Pneumonie» sind die folgenden Begriffe zusammengefasst: Pneumonie im eigentlichen Sinne, virale Pneumonie, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, atypische Pneumonie, bakterielle Pneumonie, pulmonale Sepsis, grippale Pneumonie (Influenza-Pneumonie), Haemophilus-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Haemophilus-Infektion, Pneumonie durch Pilze, Legionellen-Pneumonie, Mykoplasmen-Pneumonie, Parainfluenzavirus-Pneumonie, Respiratorisches-Synzytial-Virus-Pneumonie, Staphylokokken-Pneumonie, COVID-19-Lungenentzündung, Pneumonie durch Klebsiella, Pneumonie durch Pseudomonas, Lungentuberkulose, Tuberkulose.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Abnormale Werte bei hämatologischen Tests bei Patienten, die eine Isatuximab-Therapie erhielten, sind unten dargestellt:
Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 94,6 %; Grad 3: 18,8 %; Grad 4: 0 %), Lymphopenie (alle Grade: 82,1 %; Grad 3: 34,5 %; Grad 4: 11,5 %), Thrombozytopenie (alle Grade: 70,6 %; Grad 3: 11,5 %; Grad 4: 10,7 %), Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhielten: alle Grade: 95,0 %; Grad 3: 26,9 %; Grad 4: 55,4 %; bei Patienten, die Isa-Kd erhielten: alle Grade: 54,8 %: Grad 3: 17,5 %; Grad 4: 1,7 %, bei Patienten, die Isa-VRd erhielten: alle Grade: 60,7 %; Grad 3: 20,2 %; Grad 4: 10,1 %)
Häufig: febrile Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhielten: alle Grade: 8,3 %; Grad 3: 7,4 %; Grad 4: 0,9 %; bei Isa-Kd-Patienten: alle Grade: 1,1 %; Grad 3: 1,1 %; Grad 4: 0 %, bei Patienten, die Isa-VRd erhielten: alle Grade: 1,9 %; Grad 3: 1,6 %; Grad 4: 0,1 %).
Der Nenner, der für die Berechnung der Prozentsätze verwendet wird, ist die Anzahl der Patienten, die während des betrachteten Beobachtungszeitraums mindestens einmal im Labor untersucht wurden.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: verminderter Appetit (alle Grade: 9,2 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: 0 %), Hypokaliämie (alle Grade: 2,5 %; Grad 3: 1,1 %; Grad 4: 0,1 %), Hyperglykämie (alle Grade: 2,3 %, Grad 3: 1,0 %; Grad 4: 0,3 %), Hyperkalzämie (alle Grade: 2,1 %; Grad 3: 0,5 %; Grad 4: 0,8 %), Dehydratation (alle Grade: 2,0 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: < 0,1 %).
Gelegentlich: Hypomagnesiämie (alle Grade: 0,9 %; Grad 3: < 0,1 %; Grad 4: 0 %), Diabetes mellitus (alle Grade: 0,7 %; Grad 3: 0,2 %; Grad 4: 0,1 %).
Untersuchungen
Häufig: Gewichtsverlust (alle Grade: 5,4 %; Grad 3: 0,3 %; Grad 4: 0 %), Anstieg des Kreatinins im Blut (alle Grade: 1,8 %; Grad 3: 0,3 %; Grad 4: < 0,1 %), Gewichtszunahme (alle Grade: 1,1 %; Grad 3: 0,1 %; Grad 4: 0 %).
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern (alle Grade: 3,6 %; Grad 3: 1,3 %; Grad 4: 0,2 %), Palpitationen (alle Grade: 1,5 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Angina pectoris (alle Grade: 1,0 %; Grad 3: 0,2 %; Grad 4: 0 %).
Gelegentlich: Sinustachykardie (alle Grade: 0,8 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Tachykardie (alle Grade: 0,8 %; Grad 3: < 0,1 %; Grad 4: 0 %).
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie (alle Grade: 9,4 %; Grad 3: 4,9 %; Grad 4: < 0,1 %).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (alle Grade: 13,7 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Dyspnoe (alle Grade: 11,7 %; Grad 3: 1,8 %; Grad 4: 0 %).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (alle Grade: 29,7 %; Grad 3: 3,2 %; Grad 4: 0,1 %), Obstipation (alle Grade: 17,3 %; Grad 3: 0,9 %; Grad 4: 0 %), Übelkeit (alle Grade: 15,2 %; Grad 3: 0,3 %; Grad 4: 0 %).
Häufig: Erbrechen (alle Grade: 9,6 %; Grad 3: 0,6 %; Grad 4: 0 %).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue/Ermüdung (alle Grade: 23,6 %; Grad 3: 3,4 %; Grad 4: 0 %), peripheres Ödem (alle Grade: 15,3 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: 0 %), Fieber (alle Grade: 12,4 %; Grad 3: 1,0 %; Grad 4: 0,1 %).
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig: Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (alle Grade: 35,9 %; Grad 3: 1,3 %; Grad 4: 0,4 %).
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (d.h. unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der SARCLISA-Infusion, die in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftraten) manifestierten sich bei 643 Patienten (36,0 %), die SARCLISA erhielten. Von 1787 Patienten erlebten 605 (33,9 %) eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion bei der ersten SARCLISA-Infusion; bei 38 Patienten (2,1 %) traten diese Reaktionen bei nachfolgenden Infusionen erneut auf. Bei 4,8 % der Patienten waren diese Reaktionen vom Schweregrad 1, bei 29,4 % lag Grad 2, bei 1,3% Grad 3 und bei 0,4 % lag Grad 4 vor. Zu den Krankheitszeichen und Symptomen, die sich mit Schweregrad 3 oder 4 manifestierten, zählten Hypertonie (1,4 %) und Dyspnoe (1,0 %).
In 26,8 % der Fälle führten die Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zur Unterbrechung der Infusion. Die mediane Dauer bis zur Unterbrechung der Infusion betrug 61 Minuten. Die mediane Dauer der ersten SARCLISA-Infusion betrug 3,67 Stunden, die der zweiten Infusion 2,90 Stunden und die der nachfolgenden Infusionen 2,52 Stunden. Die Behandlung mit Isatuximab wurde bei 1,7 % der Patienten aufgrund von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion abgebrochen.
In klinischen Studien zum multiplen Myelom wurden bei 0,3 % der Patienten anaphylaktische Reaktionen im Zusammenhang mit Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion gemeldet. Die Anzeichen und Symptome der anaphylaktischen Reaktionen umfassten Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Schwellung. In der IMROZ-Studie trat bei einem Patienten (0,4 %) eine anaphylaktische Reaktion (Infusionsreaktion Grad 4) auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Infektionen
Infektionen vom Schweregrad 3 oder höher traten mit einer Inzidenz von 30,3 % auf. Die häufigste schwere Infektion waren Pneumonien; Grad 3 lag bei 11,1% der Patienten vor und Grad 4 bei 0,8 %. Bei 4,0 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Infektion abgebrochen. Infektionen mit tödlichem Ausgang wurden bei 3,6 % der Patienten gemeldet.
Immunogenität
Wie alle therapeutischen Proteine ist SARCLISA mit einem Immunogenitätsrisiko verbunden. Die Inzidenz von Anti-Drug-Antibodies (ADA) hängt in hohem Mass von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise von der Testmethodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, den Begleitmedikamenten und der Grundkrankheit. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Isatuximab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
In den 9 klinischen Studien, die zu SARCLISA als Mono- oder Kombinationstherapie beim rezidivierten oder refraktären multiplen Myelom (RRMM) durchgeführt wurden (einschliesslich ICARIA-MM und IKEMA [N = 1023]), betrug die Inzidenz der Entwicklung der Antikörper gegen den Wirkstoff unter der Therapie < 2,0 % (19 von insgesamt 1023 Patienten mit positiver ADA-Reaktion).
In den Studien ICARIA-MM und IKEMA entwickelte keiner der Patienten mit RRMM ADA. Der Status für neutralisierende ADA wurde daher nicht ermittelt. Die ADA zeigten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von SARCLISA.
In allen 3 klinischen Studien, die zu SARCLISA in Kombinationstherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason beim neu diagnostizierten multiplen Myelom (NDMM) durchgeführt wurden, einschliesslich IMROZ, lag die ADA-Inzidenz zwischen 8,7 % und 21,6 %. In der IMROZ-Studie waren von den 263 Patienten mit NDMM, die mit SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, 253 auf ADA auswertbar. 22 dieser 253 Patienten (8,7 %) waren positiv auf behandlungsbedingte ADA getestet worden, wovon bei 21 Patienten ein vorübergehendes und bei einem Patienten ein unbestimmtes ADA-Ansprechen angenommen wurde. Unter diesen 22 ADA-positiven Patienten wiesen 13 neutralisierende Antikörper (Inzidenz für neutralisierende Antikörper: 5,1 %) auf. In der IMROZ Studie wurde bei ADA-positiven Patienten ein Trend zu einer geringeren Exposition beobachtet. Es wurde keine bedeutsame Auswirkung von ADA auf die Wirksamkeit von SARCLISA beobachtet. Aufgrund der kleinen Subgruppe von ADA-positiven Patienten können keine Schlussfolgerungen zur Sicherheit gezogen werden.
Ältere Patienten
In der Gesamtpopulation der Teilnehmer an klinischen Studien mit SARCLISA waren 57,3 % (1024 Patienten) mindestens 65 Jahre alt und 14,1 % (252 Patienten) mindestens 75 Jahre alt. Unterschiede im Sicherheitsprofil wurden zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet. TEAEs vom Grad ≥3 wurden bei 64,6 % der Patienten unter 65 Jahre und bei 78,8 % der Patienten ab 65 Jahren berichtet. TEAEs vom Grad 5 wurden bei 5,5 % der Patienten unter 65 Jahre und bei 8,7 % der Patienten ab 65 Jahren berichtet. Schwerwiegende TEAEs wurden bei 46,7 % der Patienten unter 65 Jahre und bei 59,3 % der Patienten ab 65 Jahren berichtet. TEAEs, die zu einem endgültigen Abbruch der Behandlung führten, wurden bei 6 % der Patienten unter 65 Jahre und bei 14,4 % der Patienten ab 65 Jahren berichtet.
Von den 263 Patienten mit multiplem Myelom, die in der IMROZ-Studie mit SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, waren 69,6 % 70 Jahre und älter und 25,9 % 75 Jahre und älter.
In der IMROZ-Studie traten unerwünschte Wirkungen häufiger in der Isa-VRd-Gruppe bei älteren Patienten ab 70 Jahren auf als bei jüngeren Patienten (< 70 Jahre).
In der IMROZ-Studie traten in der Isa-VRd-Gruppe bei älteren Patienten (≥70 Jahre) im Vergleich zu Patienten unter 70 Jahren eine höhere Rate schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (71,6 % gegenüber 68,8 %), unerwünschter Wirkungen vom Grad 5 (13,1 % gegenüber 6,3 %) und derjenigen, die zu einem definitiven Behandlungsabbruch führten (24,6 % gegenüber 18,8 %) auf.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In der IMROZ-Studie wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei 75,8 % der Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 im Vergleich zu 69,0 % bei Patienten mit einer eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 und unerwünschte Wirkungen vom Grad 5 bei 15,2 % der Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 im Vergleich zu 9,6 % bei Patienten mit einer eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 in der Isa-VRd-Gruppe beobachtet.
Pädiatrische Population
In einer einarmigen Phase-II-Studie, die mit 67 pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphatischer Leukämie oder akuter myeloischer Leukämie durchgeführt wurde, wurden alle hinsichtlich der Sicherheit auswertbaren therapiebedingten unerwünschten Ereignisse (treatment emerging adverse events, TEAE) vom Grad ≥3 bei 79,1 % der Patienten berichtet. Die häufigsten TEAE vom Grad ≥3, die bei > 10 % der Patienten auftraten, umfassten febrile Neutropenie (41,8 %), septischen Schock (11,9 %) und Stomatitis (10,4 %). Die Zugabe von SARCLISA zu Standardchemotherapien veränderte nicht das erwartete Sicherheitsprofil, das bei Standardchemotherapien in dieser pädiatrischen Population beobachtet wurde, und entsprach dem Sicherheitsprofil von Isatuximab bei Erwachsenen mit multiplem Myelom in den Studien ICARIA-MM und IKEMA (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
In klinischen Studien sind keine Fälle von Isatuximab-Überdosierung aufgetreten; die intravenös verabreichten Dosen SARCLISA betrugen bis zu maximal 20 mg/kg.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung von SARCLISA ist kein Antidot bekannt. Sollte es zu einer Überdosierung von SARCLISA kommen, ist der Patient auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen, und gegebenenfalls sind unverzüglich adäquate Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FC02
Wirkungsmechanismus
Isatuximab ist ein von IgG1 abgeleiteter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an ein extrazelluläres Epitop des CD38-Rezeptors (Cluster of Differentiation 38) bindet und dort mehrere Mechanismen auslöst, die zum Tod von CD38-exprimierenden Tumorzellen führen.
CD38 ist ein transmembranes Glykoprotein mit ektoenzymatischer Aktivität; es wird bei hämatologischen Tumoren sowie in grossen Mengen und durchgängig beim multiplen Myelom auf der Zelloberfläche der Tumorzellen exprimiert.
Isatuximab wirkt über verschiedene Mechanismen, die vom Fc-Fragment des IgG-Antikörpers abhängen: antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), antikörperabhängige zellvermittelte Phagozytose (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). Isatuximab kann zudem den Tod von Tumorzellen herbeiführen, indem es durch einen Fc-unabhängigen Mechanismus die Apoptose auslöst.
Von den mononukleären Zellen im peripheren Blut (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) des Menschen sind es die natürlichen Killerzellen (natural killer, NK-Zellen), die im höchsten Masse CD38 exprimieren. In vitro vermag Isatuximab NK-Zellen in Abwesenheit von CD38-exprimierenden Ziel-Tumorzellen zu aktivieren; dies wird durch einen von der Fc-Fraktion von Isatuximab abhängigen Mechanismus vermittelt. Darüber hinaus hemmt Isatuximab die regulatorischen T-Lymphozyten (TReg-Zellen), die bei Patienten mit multiplem Myelom stärker CD38 exprimieren als bei gesunden Personen.
Isatuximab blockiert die enzymatische Aktivität von CD38, welches die Synthese und Hydrolyse von zyklischer ADP-Ribose (cADPR) katalysiert. Dieser Kalzium mobilisierende Faktor ist womöglich an immunregulatorischen Funktionen beteiligt. Isatuximab hemmt die Produktion von cADPR aus extrazellulärem NAD in den multiplen Myelomzellen.
Im Vergleich zu Isatuximab in Monotherapie begünstigt die Kombination von Isatuximab und Pomalidomid in vitro die Lyse von CD38-exprimierenden multiplen Myelomzellen durch Effektorzellen (ADCC) und durch direkte Suppression der Tumorzellen. In-vivo-Versuche mit einem humanen Xenotransplantat-Modell des multiplen Myeloms haben gezeigt, dass die Kombination aus Isatuximab und Pomalidomid eine Steigerung der antitumoralen Aktivität im Vergleich zu Isatuximab oder Pomalidomid allein bewirkt.
Pharmakodynamik
Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Isatuximab sind für die Monotherapie charakterisiert worden. Im peripheren Blut wurde eine Reduktion der absoluten Gesamtzahl an NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen CD16+ low CD56+ bright bzw. zytotoxischen Subtypen CD16+ bright CD56+ dim), der CD19+-B-Lymphozyten, CD4+-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) beobachtet. Die Zahl der TReg nahm bei Patienten mit Ansprechen auf die Therapie stärker ab als bei denen, die kein Ansprechen zeigten.
Mittels DNA-Sequenzierung der T-Zell-Rezeptoren (TCR) wurden die Zellzahlen einzelner T-Lymphozyten-Klone bestimmt, da diese jeweils einen einzigartigen TCR besitzen, der ihnen ihre Antigenspezifität verleiht. Bei Patienten mit multiplem Myelom bewirkte SARCLISA in Monotherapie die klonale Vermehrung des Repertoires an T-Zell-Rezeptoren.
Zwei Patienten mit multiplem Myelom, die klinisch auf SARCLISA ansprachen, entwickelten lymphozytäre Reaktionen gegen CD38 und tumorassoziierte Antigene. Im Verlauf derselben Studie zu SARCLISA als Monotherapie entwickelten zwei Patienten, die nicht auf SARCLISA ansprachen, keine solche lymphozytäre Reaktion.
Bei Patienten mit multiplem Myelom, die SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason erhielten, wurde im peripheren Blut eine Reduktion der absoluten Gesamtzahl an NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen CD16+ low CD56+ bright bzw. zytotoxischen Subtypen CD16+ bright CD56+ dim) und der CD19+-B-Lymphozyten beobachtet. Bei allen behandelten Populationen sowie bei Patienten ohne Ansprechen wurde eine Zunahme der CD4+-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) beobachtet.
Die pharmakodynamischen Wirkungen von SARCLISA bei Patienten mit multiplem Myelom bestätigen den immunmodulatorischen Wirkungsmechanismus. Zusätzlich zu den Effektorfunktionen induzierte SARCLISA eine T-Zell-Reaktion, die auf eine adaptive Immunantwort hindeutet.
Klinische Wirksamkeit
Rezidiviertes und/oder refraktäres multiples Myelom
ICARIA-MM (EFC14335)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason wurden in der Studie ICARIA-MM (EFC14335) untersucht, einer multinationalen, multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom. Die Studienteilnehmer waren mit mindestens zwei Therapien vorbehandelt, darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor, hatten auf Lenalidomid und/oder einen Proteasom-Inhibitor nicht angesprochen und während der Behandlung bzw. innerhalb von 60 Tagen nach Behandlungsende eine Krankheitsprogression gezeigt. Patienten mit einem primären refraktären multiplen Myelom waren von der Studie ausgeschlossen.
307 Patienten insgesamt erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd, 154 Patienten) oder Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Pd, 153 Patienten). Die Behandlung der beiden Gruppen erfolgte in Zyklen à 28 Tagen, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. SARCLISA 10 mg/kg wurde im ersten Zyklus wöchentlich und danach alle zwei Wochen als i.v.-Infusion verabreicht. Pomalidomid 4 mg wurde pro 28-tägigem Zyklus von T1 bis T21 einmal täglich oral verabreicht. Dexamethason (oral/i.v.) 40 mg (20 mg bei Patienten ≥75 Jahre) wurde an T1, T8, T15 und T22 jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht.
Grundsätzlich waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn in beiden Gruppen vergleichbar. Der Altersmedian der Studienteilnehmer lag bei 67 Jahren (Bereich: 36–86), 19,9 % waren ≥75 Jahre alt, bei 10,4 % lag zu Studienbeginn COPD oder Asthma in der Vorgeschichte vor, und 38,6 % der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 33,3 % der Patienten in der Pd-Gruppe hatten eine Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance [MDRD-Formel] zwischen 30 und 60 ml/min/1,73 m²). Die Einstufung des multiplen Myeloms laut ISS (International Staging System) bei der Erstdiagnose lautete bei 25,1 % der Patienten Stadium I, bei 31,6 % Stadium II und bei 28,0 % Stadium III. Insgesamt hatten 19,5 % der Patienten bei Studienbeginn ein erhöhtes Risiko im Hinblick auf chromosomale Anomalien; die Marker del(17p), t(4;14) und t(14;16) lagen bei 12,1 %, 8,5 % bzw. 1,6 % der Patienten vor.
Die mediane Zahl der Vorbehandlungen lag bei 3 Therapieschemata (Bereich: 2–11). Alle Patienten waren sowohl mit einem Proteasom-Inhibitor als auch mit Lenalidomid vorbehandelt, und 56,4 % der Patienten hatten sich einer Stammzelltransplantation unterzogen. Die Mehrheit der Patienten (92,5 %) war refraktär gegenüber Lenalidomid, 75,9 % gegenüber dem Proteasom-Inhibitor und 72,6% sowohl gegenüber dem Immunmodulator als auch dem Proteasom-Inhibitor. 59 % der Patienten waren refraktär gegenüber Lenalidomid als letzte Behandlungslinie.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen für die Isa-Pd-Gruppe und 24,0 Wochen für die Pd-Gruppe.
Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der Studie ICARIA-MM der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Das PFS war in der Isa-Pd-Gruppe signifikant länger als in der Pd-Gruppe. Das mediane PFS betrug 11,53 Monate (95%-KI: 8,936–13,897) in der Isa-Pd-Gruppe vs. 6,47 Monate (95%-KI: 4,468–8,279) in der Pd-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,596; 95%-KI: 0,436–0,814, p = 0,0010), was einer Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 40,4 % bei den mit Isa-Pd behandelten Patienten entspricht. Die PFS-Ergebnisse wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens (Independent Review Committee, IRC) auf Grundlage der Daten des Zentrallabors für das M-Protein und anhand der zentral durchgeführten Auswertung der radiologischen Bildgebung nach den IMWG-Kriterien (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt:
Tabelle 5 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid und Dexamethason in der Behandlung des multiplen Myeloms (Intent-to-Treat-Analyse)

a Die Werte für CRs, CR, VGPR und PRs wurden durch ein unabhängiges Gremium zur Beurteilung des Ansprechens nach den IMWG-Kriterien ausgewertet.
b Schätzung nach der Clopper-Pearson-Methode.
c Die Stratifizierung erfolgte nach Alter (<75 vs. >75) und Anzahl der bisherigen Therapielinien (2 oder 3 vs. >3) nach dem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens.
d Basierend auf einem Sensitivitätsniveau von 10-5 mit NGS.
PFS-Analysen von vordefinierten Subgruppen (zytogenetische Hochrisikokonstellation, Niereninsuffizienz, Patienten über 75 Jahre, ISS-Stadium III bei Studieneintritt, >3 Vorbehandlungslinien, refraktär auf Vorbehandlung mit Lenalidomid oder einem Proteasom-Inhibitor, refraktär auf Lenalidomid als letzte Behandlungslinie vor dem Studieneintritt) ergaben Behandlungsvorteile von Isa-Pd gegenüber Pd.
Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen bei den Patienten mit Ansprechen betrug 35 Tage in der Isa-Pd-Gruppe vs. 58 Tage in der Pd-Gruppe. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,44 Monaten betrug das endgültige mediane Gesamtüberleben 24,57 Monate in der Isa-Pd-Gruppe und 17,71 Monate in der Pd-Gruppe (HR = 0,776; 95%-KI: 0,594 bis 1,015).
Von den Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min/1,73 m² zu Studienbeginn zeigten 71,9 % der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe ein vollständiges renales Ansprechen (≥60 ml/min/1,73 m² bei ≥1 Untersuchungen nach Studienbeginn) gegenüber 38,1 % in der Pd-Gruppe. Bei 31,3 % der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 19,0 % der Patienten in der Pd-Gruppe hielt das vollständige renale Ansprechen länger an (>60 Tage) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
IKEMA (EFC15246)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason wurden in der IKEMA-Studie (EFC15246) untersucht, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Phase-III-Studie mit Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplen Myelom. Die Patienten waren mit 1 bis 3 Therapielinien vorbehandelt. Patienten mit primärer refraktärer Erkrankung, die zuvor Carfilzomib erhalten hatten, oder die refraktär gegenüber einer vorangegangenen Behandlung mit monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern waren, oder solche, bei denen sich in den 4 bis 6 Monaten vor der Behandlung akute kardiale Ereignisse manifestiert hatten, oder deren linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter 40 % lag, wurden ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 302 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert, um entweder SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd, 179 Patienten) oder Carfilzomib und Dexamethason (Kd, 123 Patienten) zu erhalten. Die Behandlung der beiden Gruppen erfolgte in Zyklen zu 28 Tagen, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. SARCLISA 10 mg/kg wurde im ersten Zyklus wöchentlich, danach alle zwei Wochen als i.v.-Infusion verabreicht.
Insgesamt waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale bei Einschluss in die Studie in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Altersmedian der Patienten lag bei 64 Jahren (Bereich: 33–90), 8,9 % der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Der Anteil an Patienten mit Niereninsuffizienz (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) betrug 24,0 % in der Isa-Kd-Gruppe gegenüber 14,6 % in der Kd-Gruppe. Die Einstufung laut ISS (International Staging System, ISS) bei Einschluss in die Studie lautete bei 53,0 % der Patienten Stadium I, bei 31,1 % der Patienten Stadium II und bei 15,2 % der Patienten Stadium III. Insgesamt wiesen 24,2 % der Patienten bei Einschluss in die Studie ein hohes Risiko für chromosomale Anomalien auf.
Die mediane Anzahl der Vorbehandlungslinien lag bei 2 Therapieschemata (Bereich: 1–4), wobei 44,4 % der Patienten eine vorherige Therapielinie erhalten hatten. Insgesamt hatten 89,7 % der Patienten zuvor Proteasom-Inhibitoren, 78,1 % Immunmodulatoren (darunter 43,4 % mit Lenalidomid vorbehandelte Patienten) erhalten und 61,3 % der Patienten hatten sich einer Stammzelltransplantation unterzogen. Insgesamt waren 33,1 % der Patienten refraktär gegenüber vorherigen Proteasom-Inhibitoren, 45,0 % refraktär gegenüber vorherigen Immunmodulatoren (darunter 32,8 %, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren) und 20,5 % refraktär sowohl gegenüber einem Proteasom-Inhibitor als auch einem Immunmodulator.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 80,0 Wochen in der Isa-Kd-Gruppe gegenüber 61,4 Wochen in der Kd-Gruppe.
Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der IKEMA-Studie der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,73 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS eine statistisch signifikante Verbesserung beim PFS, die in einer Verringerung um 46,9 % des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei Patienten in der Isa-Kd-Gruppe im Vergleich zu Patienten in der Kd-Gruppe bestand.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt:
Tabelle 6 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib und Dexamethason bei der Behandlung des multiplen Myeloms (Intention-to-treat-Analyse)

a Die PFS-Ergebnisse wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens (Independent Review Committee, IRC) auf Grundlage der Daten des Zentrallabors für das M-Protein und anhand der zentral durchgeführten Auswertung der radiologischen Bildgebung nach den IMWG-Kriterien (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
b Stratifizierung nach Anzahl Vorbehandlungslinien (1 gegenüber >1) und R-ISS (I oder II gegenüber III gegenüber nicht klassifiziert) gemäss dem unabhängigen Ausschuss zur Beurteilung des Ansprechens.
c Die Werte für CRs, CR, VGPR und PR wurden durch ein unabhängiges Gremium zur Beurteilung des Ansprechens nach den IMWG-Kriterien ausgewertet.
d Schätzung nach der Clopper-Pearson-Methode.
e CR ist in der finalen Analyse zu prüfen.
f Basierend auf einem Sensitivitätsniveau von 10-5 mit NGS in der Intention-to-treat-Population.
* Zeitpunkt des Datenschnitts: 7. Februar 2020. Mediane Nachbeobachtungszeit = 20,73 Monate. HR <1 favorisiert Isa-Kd-Gruppe.
NE: Nicht erreicht.
** Finales progressionsfreies Überleben mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten betrug das zum Zeitpunkt der finalen PFS-Analyse mit Hilfe eines validierten Isatuximab-spezifischen IFE-Assays (Sebia Hydrashift) (siehe «Interaktionen») bestimmte finale Gesamtansprechen 44,1 % in der Isa-Kd-Gruppe im Vergleich zu 28,5 % in der Kd-Gruppe mit einem Odds Ratio von 2,094 (95%-KI: 1,259 bis 3,482, deskriptiver p-Wert = 0,0021).
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,73 Monaten waren 17,3 % der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe und 20,3 % der Patienten in der Kd-Gruppe verstorben. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten waren 64 (35,8 %) und 54 (43,9 %) der Patienten in der Isa-Kd- bzw. Kd-Gruppe verstorben. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 56,61 Monaten wurde das mediane Gesamtüberleben in der Isa-Kd-Gruppe nicht erreicht (95 %-KI: 52,172-NE) und betrug 50,60 Monate in der Kd-Gruppe (95 %-KI: 38,932-NE) (HR = 0,855; 95 %-KI: 0,608 - 1,202). Die mediane Dauer bis zur nächsten Anti-Myelombehandlung betrug 43,99 Monate in der Isa-Kd-Gruppe und 25,00 Monate in der Kd-Gruppe (HR = 0,583; 95%-KI: 0,429 – 0,792).
TCD14079
In einer multizentrischen, unverblindeten, nicht vergleichenden, zweiteiligen Phase-Ib-Studie (TCD14079 Teil A und B) wurde SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom angewendet (gleiches Behandlungsschema und ähnliche Patientenpopulation und Merkmale wie in der Studie ICARIA-MM). Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen. Bei den 31 Patienten, bei denen in Teil A die Wirksamkeit beurteilt werden konnte, betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 64,5 % und das mediane PFS 17,58 Monate (95%-KI: 6,538 bis NR) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,6 Monaten. In Teil B der Studie wurde ein festes Infusionsvolumen untersucht. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse deckten sich mit denen der Studie ICARIA-MM (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Neu diagnostiziertes multiples Myelom
IMROZ (EFC12522)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason wurden in der multizentrischen, internationalen, randomisierten, offenen, zweiarmigen Phase-III-Studie IMROZ (EFC12522) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die nicht für eine Stammzelltransplantation geeignet sind, untersucht. Patienten über 80 Jahre wurden ausgeschlossen. Patienten mit NDMM ab 65 Jahren oder unter 65 Jahren mit Komorbiditäten, die aufgrund der medizinischen Beurteilung des Prüfarztes keine Stammzelltransplantation zulassen, wurden eingeschlossen.
Insgesamt wurden 446 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert, um entweder SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-VRd, 265 Patienten) oder Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd, 181 Patienten) zu erhalten, wobei die Medikation in der Anfangsphase der Behandlung in beiden Gruppen während 4 Zyklen von 42 Tagen verabreicht wurde. Nach Beendigung von Zyklus 4 traten die Patienten in die kontinuierliche Behandlungsphase über, beginnend ab Zyklus 5 (28-Tage-Zyklen), bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität. Während der kontinuierlichen Behandlungsphase erhielten die Patienten der Isa-VRd-Gruppe SARCLISA in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Isa-Rd) und die Patienten der VRd-Gruppe erhielten Lenalidomid und Dexamethason (Rd).
Während der Induktionsphase der Behandlung (Zyklus 1 bis 4, 42-Tage-Zyklen) wurde SARCLISA in einer Dosierung von 10 mg/kg als i.v.-Infusion an T1, T8, T15, T22 und T29 im ersten Zyklus und an T1, T15 und T29 von Zyklus 2 bis 4 verabreicht. Bortezomib wurde subkutan in einer Dosierung von 1,3 mg/m2 an T1, T4, T8, T11, T22, T25, T29 und T32 jedes Zyklus verabreicht. Lenalidomid wurde oral in einer Dosierung von 25 mg/Tag von T1 bis T14 und von T22 bis T35 jedes Zyklus verabreicht. Dexamethason 20 mg/Tag wurde an T1, T2, T4, T5, T8, T9, T11, T12, T15, T22, T23, T25, T26, T29, T30, T32 und T33 jedes Zyklus für Patienten < 75 Jahre verabreicht und an T1, T4, T8, T11, T15, T22, T25, T29 und T32 jedes Zyklus für Patienten ≥75 Jahre (i.v. an den Tagen, an denen SARCLISA verabreicht wurde, und oral an den anderen Tagen).
Während der kontinuierlichen Behandlungsphase (von Zyklus 5 an, 28-Tage-Zyklen) wurde SARCLISA in einer Dosierung von 10 mg/kg als i.v.-Infusion an T1 und T15 von Zyklus 5 bis 17 und an T1 von Zyklus 18 an verabreicht. Lenalidomid wurde oral in einer Dosierung von 25 mg/Tag von T1 bis T21 jedes Zyklus verabreicht. Dexamethason 20 mg/Tag wurde an T1, T8, T15 und T22 jedes Zyklus verabreicht (i.v. an den Tagen, an denen SARCLISA verabreicht wurde, und oral an den anderen Tagen). Insgesamt waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn zwischen den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Das mediane Alter der Patienten betrug 72 Jahre (Bereich 60 - 80), 26 % der Patienten waren ≥75 Jahre. Der Anteil der Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) betrug 24,9 % in der Isa-VRd-Gruppe. Das revidierte International Staging System(R-ISS)-Stadium bei Studienbeginn lag bei24,9 % der Patienten bei I, bei 61,5 % der Pateinten bei II und bei 10,2 % der Patienten bei III. Insgesamt wiesen 15,1 % der Patienten bei Studienbeginn Chromosomenanomalien mit hohem Risiko auf; del(17p) war bei 5,7 %, t(4;14) bei 7,9 % und t(14;16) bei 1,9 % der Patienten nachweisbar. Darüber hinaus war 1q21+ bei 35,8% der Patienten nachweisbar.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 53,2 Monate in der Isa-VRd-Gruppe im Vergleich zu 31,3 Monaten in der VRd-Gruppe.
Das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der IMROZ-Studie.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 59,73 Monaten zeigte die vorab geplante zweite Interimsanalyse des PFS eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, was eine Reduktion des Risikos einer Krankheitsprogression oder des Todes bei mit Isa-VRd behandelten Patienten im Vergleich zu mit VRd behandelten Patienten um 40,4 % darstellt.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 dargestellt:
Tabelle 7 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason versus Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason bei der Behandlung des multiplen Myeloms (Intent-to-treat-Analyse)

a Die PFS-Ergebnisse wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens (Independent Review Committee, IRC) auf Grundlage der Daten des Zentrallabors für das M-Protein und anhand der zentral durchgeführten Auswertung der radiologischen Bildgebung nach den IMWG-Kriterien (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
b Stratifiziert nach Alter (< 70 Jahre vs. ≥70 Jahre) und den Stufen des Revised International Staging System (R-ISS) (I oder II vs. III oder nicht klassifiziert) nach IRT
c Die Werte für CRs, CR, VGPR und PR wurden vom IRC nach den IMWG-Kriterien beurteilt.
d Geschätzt anhand der Clopper-Pearson-Methode.
e Basierend auf einer Sensitivität von 10–5 durch NGS in der ITT-Population.
* Stichtag 26. September 2023. Mediane Nachbeobachtungszeit = 59,73 Monate.
NE: nicht erreicht.
Das mediane Gesamtüberleben wurde in keiner Behandlungsgruppe erreicht. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 59,73 Monaten waren 26,0 % der Patienten in der Isa-VRd-Gruppe und 32,6 % der Patienten in der VRd-Gruppe verstorben (HR – 0,766; 99,97 %-KI: 0,407 bis 1,48). Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten ab 75 Jahren betrug 1,25 [95 %-KI: 0,68 bis 2,3].
Pädiatrische Population
Eine einarmige Phase-II-Studie mit 67 pädiatrischen Patienten wurde in 3 separaten Kohorten durchgeführt, Patienten mit rezidivierter oder refraktärer T-akuter lymphoblastischer Leukämie (T-ALL, 25 Patienten), B-akuter lymphoblastischer Leukämie (B-ALL, 11 Patienten) und akuter myeloischer Leukämie (AML, 23 Patienten). Das mediane Alter betrug 8 Jahre (Bereich 1,4 bis 17). Die Patienten wurden mit SARCLISA in Kombination mit Standardchemotherapien (z.B. Antimetaboliten, Anthrazykline und Alkylanzien) behandelt. Bei der Zwischenanalyse erreichte die vollständige Ansprechrate (der primäre Wirksamkeitsendpunkt, definiert als vollständiges Ansprechen, CR oder vollständiges Ansprechen mit unvollständiger peripherer Erholung, CRi) nicht den vordefinierten statistischen Schwellenwert. Die Studie wurde nach der vordefinierten Zwischenanalyse beendet.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Isatuximab wurden bei 476 Patienten mit multiplem Myelom untersucht, bei denen das Arzneimittel intravenös als Monotherapie oder in Kombination mit Pomalidomid/Dexamethason angewendet wurde; die Dosisschemata waren 1–20 mg/kg entweder einmal alle 2 Wochen oder 8 Wochen lang alle 2 Wochen und danach alle 4 Wochen oder 4 Wochen lang einmal wöchentlich und dann alle 2 Wochen.
Isatuximab zeigt ein nichtlineares pharmakokinetisches Profil mit einer durch die Zielstruktur vermittelten Disposition (Target-Mediated Drug Disposition), die auf der Bindung des Wirkstoffs an den CD38-Rezeptor beruht.
Die Exposition gegenüber Isatuximab (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve [AUC] während des Dosierungsintervalls) nimmt bei Dosen von 1 bis 20 mg/kg in einem zweiwöchentlichen Schema mehr als dosisproportional zu, während zwischen 5 und 20 mg/kg bei wöchentlicher Verabreichung über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen keine Abweichung von der Dosisproportionalität zu beobachten ist. Nach Verabreichung von Isatuximab 10 mg/kg wöchentlich über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustands 18 Wochen bei einer 3,1-fachen Akkumulation. In der Studie ICARIA-MM lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV%) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 351 µg/ml (36,0 %) bzw. 72'600 µg∙h/ml (51,7 %). In der IKEMA-Studie lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV %) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 637 μg/ml (30,9 %) bzw. 152'000 μg∙h/ml (37,8 %). Bei der IMROZ-Studie betrug der Mittelwert (CV %) der vorhergesagten maximalen Plasmakonzentration Cmax und AUC2weeks im Steady State 494 μg/ml (25,5 %) bzw. 119.000 μg∙h/ml (31,8 %). Der Expositionsunterschied zwischen Isa-Kd bzw. Isa-VRd und Isa-Pd ist hauptsächlich auf die veränderte Methode zur Konzentrationsbestimmung und einen grösseren Behandlungseffekt bei den mit Isa-Kd und Isa-VRd behandelten Patienten zurückzuführen, die im Vergleich zu den mit Isa-Pd behandelten Patienten ein weniger weit fortgeschrittenes Myelom aufwiesen.
Absorption
Es erfolgt keine Absorption, da Isatuximab intravenös verabreicht wird.
Distribution
Das geschätzte Gesamt-Verteilungsvolumen von Isatuximab beträgt 8,75 l.
Metabolismus
Da es sich bei Isatuximab um ein grosses Protein handelt, wird es normalerweise über den Weg eines proteolytischen Katabolismus ohne Sättigung verstoffwechselt.
Elimination
Isatuximab wird parallel über zwei Wege ausgeschieden – einen nichtlinearen, durch die Zielstruktur vermittelten Weg, der bei niedrigen Konzentrationen vorherrschend ist, und einen linearen, unspezifischen Weg, der bei höheren Konzentrationen dominiert. Im therapeutischen Plasmakonzentrationsbereich überwiegt der lineare Weg bei einer Verringerung um 50 % im Zeitverlauf bis auf einen Wert von 0,00955 l/h (0,229 l/Tag) im Gleichgewichtszustand (Steady State). Dies entspricht einer Halbwertszeit von 28 Tagen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung
Analysen der Populationspharmakokinetik von 476 Patienten im Alter von 36 bis 85 Jahren ergaben eine vergleichbare Isatuximab-Exposition bei Patienten ≤75 und >75 Jahren (n = 70). Geschlecht und ethnische Abstammung hatten keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab.
Körpergewicht
Die Isatuximab-Clearance nimmt mit zunehmendem Körpergewicht zu, was für eine gewichtsbasierte Dosierung spricht.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 65 eine leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin über dem 1- bis 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs [ULN] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] > ULN), und 1 Patient eine mittelschwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert). Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab. Die Auswirkungen einer mittelschweren (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schweren (Gesamtbilirubin >3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab sind nicht bekannt.
Da Isatuximab jedoch ein monoklonaler Antikörper ist, ist nicht zu erwarten, dass es durch einen enzymatischen Leberstoffwechsel eliminiert wird, und daher sollte eine Veränderung der Leberfunktion nicht die Elimination von Isatuximab beeinflussen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 192 eine leichte Nierenschädigung (60 ml/min/1,73 m² ≤ geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <90 ml/min/1,73 m²), 163 hatten eine mittelschwere (30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m²) und 12 Patienten eine schwere Nierenschädigung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). Die Analysen ergaben keine klinisch signifikanten Auswirkungen einer leichten bis schweren Nierenschädigung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab im Vergleich zur normalen Nierenfunktion.
Eine pharmakokinetische Analyse von 22 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD), einschließlich Dialysepatienten (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), zeigte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen von ESRD auf die Pharmakokinetik von Sarclisa im Vergleich zu denen mit normaler Nierenfunktion und leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer, schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Sarclisa erforderlich.
Pädiatrische Population
In der pädiatrischen Population mit AML und ALL wurde eine vergleichbare Isatuximab-Exposition erreicht im Vergleich mit Erwachsenen mit ALL und multiplen Myelom bei der gleichen Isatuximab-Dosis.

Präklinische Daten

Karzinogenität und Genotoxizität
Es wurden bisher keine Studien zur Karzinogenität oder Genotoxizität von SARCLISA durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden bisher keine Studien zur Reproduktions-, Entwicklungs- oder Fertilitätstoxizität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemeinsam angewendet werden, ausgenommen die unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimittel.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach der Verdünnung ist die SARCLISA-Infusionslösung aus mikrobiologischer, chemischer und physikalischer Sicht für 48 Stunden bei Temperaturen von 2–8 °C und anschliessend für 8 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur stabil. Der Infusionsbeutel muss nicht vor Licht geschützt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung lichtgeschützt aufbewahren.
Nicht schütteln.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Vorbereitung für die intravenöse Verabreichung
Die Herstellung der Infusionslösung aus dem Konzentrat muss unbedingt unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
·Die erforderliche Dosis des SARCLISA-Konzentrats (mg) wird anhand des Körpergewichts des Patienten ermittelt (vor jedem Behandlungszyklus wiegen, um eine genau angepasste Dosis zu gewährleisten; siehe «Dosierung/Anwendung»). Es können mehrere Durchstechflaschen SARCLISA-Konzentrat erforderlich sein, um die erforderliche Dosis zu erreichen.
·Jede SARCLISA-Durchstechflasche ist vor der Verdünnung per Sichtprüfung auf Partikel und Farbveränderungen zu untersuchen.
·Das dem für das benötigte SARCLISA-Konzentrat entsprechende Volumen an Verdünnungsmittel ist einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) als Injektionslösung oder 5%iger Glukose-Lösung zu entnehmen.
·Das benötigte Volumen SARCLISA-Konzentrat wird der Durchstechflasche entnommen und in einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) oder 5%iger Dextrose-Lösung verdünnt.
·Der Infusionsbeutel muss unbedingt aus Polyolefin (PO), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyvinylchlorid (PVC) mit Diethylhexylphthalat (DEHP) oder Ethylenvinylacetat (EVA) bestehen.
·Die verdünnte Lösung wird durch Drehen des Beutels behutsam homogenisiert. Nicht schütteln.
Verabreichung
·Die zu infundierende Lösung muss unbedingt intravenös durch eine spezielle Leitung (aus PE, PVC mit oder ohne DEHP, Polybutadien [PBD] oder Polyurethan [PU]) mit einem 0,22 µm Inline-Filter (aus Polyethersulfon [PES], Polysulfon oder Nylon) verabreicht werden.
·Die Infusionslösung ist über den der indizierten Infusionsrate entsprechenden Zeitraum zu verabreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
·Die zubereitete SARCLISA-Infusionslösung kann 48 Stunden bei Temperaturen von 2–8 °C gelagert und danach innerhalb von 8 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (zwischen 15 °C und 25 °C) angewendet werden.
·In einer Standard-Kunstlichtumgebung braucht der Infusionsbeutel mit der Lösung nicht vor Licht geschützt zu werden.
·Die Leitung der SARCLISA-Infusionslösung darf nicht verwendet werden, um gleichzeitig noch weitere Arzneimittel zu verabreichen.
Entsorgung
Nicht verwendete Arzneimittel und jegliche Abfälle sind gemäss den lokal geltenden Bestimmungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67525 (Swissmedic)

Packungen

SARCLISA 100 mg / 5 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche aus Glas: Packung mit 1 oder 3 Durchstechflasche(n) zum Einmalgebrauch (A)
SARCLISA 500 mg / 25 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche aus Glas: Packung mit 1 Durchstechflasche zum Einmalgebrauch (A)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE

Stand der Information

Februar 2025