Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FC02
Wirkungsmechanismus
Isatuximab ist ein von IgG1 abgeleiteter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an ein extrazelluläres Epitop des CD38-Rezeptors (Cluster of Differentiation 38) bindet und dort mehrere Mechanismen auslöst, die zum Tod von CD38-exprimierenden Tumorzellen führen.
CD38 ist ein transmembranes Glykoprotein mit ektoenzymatischer Aktivität; es wird bei hämatologischen Tumoren sowie in grossen Mengen und durchgängig beim multiplen Myelom auf der Zelloberfläche der Tumorzellen exprimiert.
Isatuximab wirkt über verschiedene Mechanismen, die vom Fc-Fragment des IgG-Antikörpers abhängen: antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), antikörperabhängige zellvermittelte Phagozytose (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). Isatuximab kann zudem den Tod von Tumorzellen herbeiführen, indem es durch einen Fc-unabhängigen Mechanismus die Apoptose auslöst.
Von den mononukleären Zellen im peripheren Blut (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) des Menschen sind es die natürlichen Killerzellen (natural killer, NK-Zellen), die im höchsten Masse CD38 exprimieren. In vitro vermag Isatuximab NK-Zellen in Abwesenheit von CD38-exprimierenden Ziel-Tumorzellen zu aktivieren; dies wird durch einen von der Fc-Fraktion von Isatuximab abhängigen Mechanismus vermittelt. Darüber hinaus hemmt Isatuximab die regulatorischen T-Lymphozyten (TReg-Zellen), die bei Patienten mit multiplem Myelom stärker CD38 exprimieren als bei gesunden Personen.
Isatuximab blockiert die enzymatische Aktivität von CD38, das die Synthese und Hydrolyse von zyklischer ADP-Ribose (cADPR) katalysiert. Dieser Kalzium mobilisierende Faktor ist womöglich an immunregulatorischen Funktionen beteiligt. Isatuximab hemmt die Produktion von cADPR aus extrazellulärem NAD in den multiplen Myelomzellen.
Im Vergleich zu Isatuximab in Monotherapie begünstigt die Kombination von Isatuximab und Pomalidomid in vitro die Lyse von CD38-exprimierenden multiplen Myelomzellen durch Effektorzellen (ADCC) und durch direkte Suppression der Tumorzellen. In-vivo-Versuche mit einem humanen Xenotransplantat-Modell des multiplen Myeloms haben gezeigt, dass die Kombination aus Isatuximab und Pomalidomid eine Steigerung der antitumoralen Aktivität im Vergleich zu Isatuximab oder Pomalidomid allein bewirkt.
Pharmakodynamik
Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Isatuximab sind für die Monotherapie charakterisiert worden. Im peripheren Blut wurde eine Reduktion der absoluten Gesamtzahl an NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen CD16+ low CD56+ bright bzw. zytotoxischen Subtypen CD16+ bright CD56+ dim), der CD19+-B-Lymphozyten, CD4+-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) beobachtet. Die Zahl der TReg nahm bei Patienten mit Ansprechen auf die Therapie stärker ab als bei denen, die kein Ansprechen zeigten.
Mittels DNA-Sequenzierung der T-Zell-Rezeptoren (TCR) wurden die Zellzahlen einzelner T-Lymphozyten-Klone bestimmt, da diese jeweils einen einzigartigen TCR besitzen, der ihnen ihre Antigenspezifität verleiht. Bei Patienten mit multiplem Myelom bewirkte SARCLISA in Monotherapie die klonale Vermehrung des Repertoires an T-Zell-Rezeptoren.
Zwei Patienten mit multiplem Myelom, die klinisch auf SARCLISA ansprachen, entwickelten lymphozytäre Reaktionen gegen CD38 und tumorassoziierte Antigene. Im Verlauf derselben Studie zu SARCLISA als Monotherapie entwickelten zwei Patienten, die nicht auf SARCLISA ansprachen, keine solche lymphozytäre Reaktion.
Bei Patienten mit multiplem Myelom, die SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason erhielten, wurde im peripheren Blut eine Reduktion der absoluten Gesamtzahl NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen CD16+ low CD56+ bright bzw. zytotoxischen Subtypen CD16+ bright CD56+ dim) und der CD19+-B-Lymphozyten beobachtet. Bei allen behandelten Populationen sowie bei Patienten ohne Ansprechen wurde eine Zunahme der CD4+-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) beobachtet.
Die pharmakodynamischen Wirkungen von SARCLISA bei Patienten mit multiplem Myelom bestätigen seinen immunmodulatorischen Wirkungsmechanismus. Zusätzlich zu seinen Effektorfunktionen induzierte SARCLISA eine T-Zell-Reaktion, die auf eine adaptive Immunantwort hindeutet.
Klinische Wirksamkeit
ICARIA-MM (EFC14335)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason wurden in der Studie ICARIA-MM (EFC14335) untersucht, einer multinationalen, multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom. Die Studienteilnehmer waren mit mindestens zwei Therapien vorbehandelt, darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor, hatten auf Lenalidomid und/oder einen Proteasom-Inhibitor nicht angesprochen und während der Behandlung bzw. innerhalb von 60 Tagen nach Behandlungsende eine Krankheitsprogression gezeigt. Patienten mit einem primären refraktären multiplen Myelom waren von der Studie ausgeschlossen.
307 Patienten insgesamt erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd, 154 Patienten) oder Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Pd, 153 Patienten). Die Behandlung der beiden Gruppen erfolgte in Zyklen à 28 Tagen, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. SARCLISA 10 mg/kg wurde im ersten Zyklus wöchentlich und danach alle zwei Wochen als i.v.-Infusion verabreicht. Pomalidomid 4 mg wurde pro 28-tägigem Zyklus von T1 bis T21 einmal täglich oral verabreicht. Dexamethason (oral/i.v.) 40 mg (20 mg bei Patienten ≥75 Jahre) wurde an T1, T8, T15 und T22 jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht.
Grundsätzlich waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn in beiden Gruppen vergleichbar. Der Altersmedian der Studienteilnehmer lag bei 67 Jahren (Bereich: 36–86), 19,9 % waren ≥75 Jahre alt, bei 10,4 % lag zu Studienbeginn COPD oder Asthma in der Vorgeschichte vor, und 38,6 % der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 33,3 % der Patienten in der Pd-Gruppe hatten eine Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance [MDRD-Formel] zwischen 30 und 60 ml/min/1,73 m²). Die Einstufung des multiplen Myeloms laut ISS (International Staging System) bei der Erstdiagnose lautete bei 25,1 % der Patienten Stadium I, bei 31,6 % Stadium II und bei 28,0 % Stadium III. Insgesamt hatten 19,5 % der Patienten bei Studienbeginn ein erhöhtes Risiko im Hinblick auf chromosomale Anomalien; die Marker del(17p), t(4;14) und t(14;16) lagen bei 12,1 %, 8,5 % bzw. 1,6 % der Patienten vor.
Die mediane Zahl der Vorbehandlungen lag bei 3 Therapieschemata (Bereich: 2–11). Alle Patienten waren sowohl mit einem Proteasom-Inhibitor als auch mit Lenalidomid vorbehandelt, und 56,4 % der Patienten hatten sich einer Stammzelltransplantation unterzogen. Die Mehrheit der Patienten (92,5 %) war refraktär gegenüber Lenalidomid, 75,9 % gegenüber dem Proteasom-Inhibitor und 72,6% sowohl gegenüber dem Immunmodulator als auch dem Proteasom-Inhibitor. 59 % der Patienten waren refraktär gegenüber Lenalidomid als letzte Behandlungslinie.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen für die Isa-Pd-Gruppe und 24,0 Wochen für die Pd-Gruppe.
Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der Studie ICARIA-MM der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Das PFS war in der Isa-Pd-Gruppe signifikant länger als in der Pd-Gruppe. Das mediane PFS betrug 11,53 Monate (95%-KI: 8,936–13,897) in der Isa-Pd-Gruppe vs. 6,47 Monate (95%-KI: 4,468–8,279) in der Pd-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,596; 95%-KI: 0,436–0,814, p = 0,0010), was einer Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 40,4 % bei den mit Isa-Pd behandelten Patienten entspricht. Die PFS-Ergebnisse laut M-Protein und zentral erfasster Bildgebung wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens nach den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt:
Tabelle 4 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid und Dexamethason in der Behandlung des multiplen Myeloms (Intent-to-Treat-Analyse)

a Die Werte für CRs, CR, VGPR und PRs wurden vom unabhängigen Beurteilungsgremium nach den IMWG-Kriterien geschätzt.
b Schätzung nach der Clopper-Pearson-Methode.
c Die Stratifizierung erfolgte nach Alter (<75 vs. >75) und Anzahl der bisherigen Therapielinien (2 oder 3 vs. >3) nach dem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens.
d Basierend auf einem Sensitivitätsniveau von 10-5 mit NGS.
PFS-Analysen von vordefinierten Subgruppen (zytogenetische Hochrisikokonstellation, Niereninsuffizienz, Patienten über 75 Jahre, ISS-Stadium III bei Studieneintritt, >3 Vorbehandlungslinien, refraktär auf Vorbehandlung mit Lenalidomid oder einem Proteasom-Inhibitor, refraktär auf Lenalidomid als letzte Behandlungslinie vor dem Studieneintritt) ergaben Behandlungsvorteile von Isa-Pd gegenüber Pd.
Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen bei den Patienten mit Ansprechen betrug 35 Tage in der Isa-Pd-Gruppe vs. 58 Tage in der Pd-Gruppe. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,44 Monaten betrug das endgültige mediane Gesamtüberleben 24,57 Monate in der Isa-Pd-Gruppe und 17,71 Monate in der Pd-Gruppe (HR = 0,776; 95%-KI: 0,594 bis 1,015).
Von den Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min/1,73 m² zu Studienbeginn zeigten 71,9 % der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe ein vollständiges renales Ansprechen (≥60 ml/min/1,73 m² bei ≥1 Untersuchungen nach Studienbeginn) gegenüber 38,1 % in der Pd-Gruppe. Bei 31,3 % der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 19,0 % der Patienten in der Pd-Gruppe hielt das vollständige renale Ansprechen länger an (>60 Tage) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
IKEMA (EFC15246)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason wurden in der IKEMA-Studie (EFC15246) untersucht, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Phase-III-Studie mit Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplen Myelom. Die Patienten waren mit 1 bis 3 Therapielinien vorbehandelt. Patienten mit primärer refraktärer Erkrankung, die zuvor Carfilzomib erhalten hatten, oder die refraktär gegenüber einer vorangegangenen Behandlung mit monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern waren, oder solche, bei denen sich in den 4 bis 6 Monaten vor der Behandlung akute kardiale Ereignisse manifestiert hatten, oder deren linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter 40 % lag, wurden ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 302 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert, um entweder SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd, 179 Patienten) oder Carfilzomib und Dexamethason (Kd, 123 Patienten) zu erhalten. Die Behandlung der beiden Gruppen erfolgte in Zyklen zu 28 Tagen, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. SARCLISA 10 mg/kg wurde im ersten Zyklus wöchentlich, danach alle zwei Wochen als i.v.-Infusion verabreicht.
Insgesamt waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale bei Einschluss in die Studie in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Altersmedian der Patienten lag bei 64 Jahren (Bereich: 33–90), 8,9 % der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Der Anteil an Patienten mit Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) betrug 24,0 % in der Isa-Kd-Gruppe gegenüber 14,6 % in der Kd-Gruppe. Die Einstufung laut ISS (International Staging System, ISS) bei Einschluss in die Studie lautete bei 53,0 % der Patienten Stadium I, bei 31,1 % der Patienten Stadium II und bei 15,2 % der Patienten Stadium III. Insgesamt wiesen 24,2 % der Patienten bei Einschluss in die Studie ein hohes Risiko für chromosomale Anomalien auf.
Die mediane Anzahl der Vorbehandlungslinien lag bei 2 Therapieschemata (Bereich: 1–4), wobei 44,4 % der Patienten eine vorherige Therapielinie erhalten hatten. Insgesamt hatten 89,7 % der Patienten zuvor Proteasom-Inhibitoren, 78,1 % Immunmodulatoren (darunter 43,4 % mit Lenalidomid vorbehandelte Patienten) erhalten und 61,3 % der Patienten hatten sich einer Stammzelltransplantation unterzogen. Insgesamt waren 33,1 % der Patienten refraktär gegenüber vorherigen Proteasom-Inhibitoren, 45,0 % refraktär gegenüber vorherigen Immunmodulatoren (darunter 32,8 %, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren) und 20,5 % refraktär sowohl gegenüber einem Proteasom-Inhibitor als auch einem Immunmodulator.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 80,0 Wochen in der Isa-Kd-Gruppe gegenüber 61,4 Wochen in der Kd-Gruppe.
Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der IKEMA-Studie der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,73 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS eine statistisch signifikante Verbesserung beim PFS, die in einer Verringerung um 46,9 % des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei Patienten in der Isa-Kd-Gruppe im Vergleich zu Patienten in der Kd-Gruppe bestand.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt:
Tabelle 5 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib und Dexamethason bei der Behandlung des multiplen Myeloms (Intention-to-treat-Analyse)

a Die PFS-Ergebnisse wurden durch den unabhängigen Ausschuss zur Beurteilung des Ansprechens (Independent Response Committee, IRC) auf Grundlage der Daten des Zentrallabors für das M-Protein und anhand der zentral durchgeführten Auswertung der radiologischen Bildgebung nach den IMWG-Kriterien (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
b Stratifizierung nach Anzahl Vorbehandlungslinien (1 gegenüber >1) und R-ISS (I oder II gegenüber III gegenüber nicht klassifiziert) gemäss dem unabhängigen Ausschuss zur Beurteilung des Ansprechens.
c Die Werte für CRs, CR, VGPR und PR wurden vom unabhängigen Ausschuss zur Beurteilung des Ansprechens nach den IMWG-Kriterien ausgewertet.
d Schätzung nach der Clopper-Pearson-Methode.
e CR ist in der finalen Analyse zu prüfen.
f Basierend auf einem Sensitivitätsniveau von 10-5 mit NGS in der Intention-to-treat-Population.
* Zeitpunkt des Datenschnitts: 7. Februar 2020. Mediane Nachbeobachtungszeit = 20,73 Monate. HR <1 favorisiert Isa-Kd-Gruppe.
NE: Nicht erreicht.
** Finales progressionsfreies Überleben mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten betrug das zum Zeitpunkt der finalen PFS-Analyse mit Hilfe eines validierten Isatuximab-spezifischen IFE-Assays (Sebia Hydrashift) (siehe «Interaktionen») bestimmte finale Gesamtansprechen 44,1 % in der Isa-Kd-Gruppe im Vergleich zu 28,5 % in der Kd-Gruppe mit einem Odds Ratio von 2,094 (95%-KI: 1,259 bis 3,482, deskriptiver p-Wert = 0,0021).
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,73 Monaten waren 17,3 % der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe und 20,3 % der Patienten in der Kd-Gruppe verstorben. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten waren 64 (35,8 %) und 54 (43,9 %) der Patienten in der Isa-Kd- bzw. Kd-Gruppe verstorben. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 56,61 Monaten wurde das mediane Gesamtüberleben in der Isa-Kd-Gruppe nicht erreicht (95 %-KI: 52,172-NE) und betrug 50,60 Monate in der Kd-Gruppe (95 %-KI: 38,932-NE) (HR = 0,855; 95 %-KI: 0,608 - 1,202). Die mediane Dauer bis zur nächsten Anti-Myelombehandlung betrug 43,99 Monate in der Isa-Kd-Gruppe und 25,00 Monate in der Kd-Gruppe (HR = 0,583; 95%-KI: 0,429 – 0,792).
TCD14079
In einer multizentrischen, unverblindeten, nicht vergleichenden, zweiteiligen Phase-Ib-Studie (TCD14079 Teil A und B) wurde SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom angewendet (gleiches Behandlungsschema und ähnliche Patientenpopulation und Merkmale wie in der Studie ICARIA-MM). Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen. Bei den 31 Patienten, bei denen in Teil A die Wirksamkeit beurteilt werden konnte, betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 64,5 % und das mediane PFS 17,58 Monate (95%-KI: 6,538 bis NR) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,6 Monaten. In Teil B der Studie wurde ein festes Infusionsvolumen untersucht. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse deckten sich mit denen der Studie ICARIA-MM (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Pädiatrische Population
Eine einarmige Phase-II-Studie mit 67 pädiatrischen Patienten wurde in 3 separaten Kohorten durchgeführt, Patienten mit rezidivierter oder refraktärer T-akuter lymphoblastischer Leukämie (T-ALL, 25 Patienten), B-akuter lymphoblastischer Leukämie (B-ALL, 11 Patienten) und akuter myeloischer Leukämie (AML, 23 Patienten). Das mediane Alter betrug 8 Jahre (Bereich 1,4 bis 17). Die Patienten wurden mit SARCLISA in Kombination mit Standardchemotherapien (z.B. Antimetaboliten, Anthrazykline und Alkylanzien) behandelt. Bei der Zwischenanalyse erreichte die vollständige Ansprechrate (der primäre Wirksamkeitsendpunkt, definiert als vollständiges Ansprechen, CR oder vollständiges Ansprechen mit unvollständiger peripherer Erholung, CRi) nicht den vordefinierten statistischen Schwellenwert. Die Studie wurde nach der vordefinierten Zwischenanalyse beendet.