Pharmakokinetik

Valsartan
Absorption
Nach oraler Einnahme von Valsartan wird die Peak-Plasmakonzentration (Cmax) innerhalb von 2-4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23 ± 7). Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung von AUC und Cmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, so dass die Einnahme von Valsartan unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen kann.
Distribution
Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-state wird innerhalb 1 Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-state nach intravenöser Verabreichung von Valsartan beträgt ungefähr 17 l, was darauf hinweist, dass Valsartan sich nicht extensiv in die Gewebe verteilt.
Verglichen mit der Leberdurchblutung (ungefähr 30 l/h) erfolgt die Plasma-Clearance relativ langsam (ungefähr 2 l/h).
Metabolismus
Valsartan wird nicht in hohem Ausmass biologisch umgewandelt, da nur ungefähr 20% der Dosis als Metaboliten wiedergefunden wird. Ein Hydroxymetabolit wurde im Plasma in tiefen Konzentrationen identifiziert (weniger als 10% der Valsartan AUC). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.
Elimination
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit <1 h und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h). Valsartan wird vorwiegend in die Faeces (ungefähr 83% der Dosis) und in den Urin (ungefähr 13% der Dosis) ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form. Nach intravenöser Gabe beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und seine renale Clearance 0.62 l/h (ungefähr 30% der Gesamtclearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 h.
Hydrochlorothiazid
Absorption
Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 h).
Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und proportional zur Dosis. Die Einnahme zusammen mit Essen kann im Vergleich zum nüchternen Zustand sowohl eine Zunahme als auch eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid bewirken. Diese Einflüsse sind gering und haben wenig klinische Bedeutung.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe ca. 70%.
Distribution
Verteilung und Elimination wurden weitgehend als eine bi-exponentielle Kinetik beschrieben.
Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist zu 40-70% an Serumeiweiss gebunden, hauptsächlich Serumalbumin. Hydrochlorothiazid kumuliert in den Erythrozyten mit ungefähr der 3fachen Konzentration wie im Plasma.
Elimination
Hydrochlorothiazid wird hauptsächlich in unveränderter Form ausgeschieden. In der terminalen Eliminationsphase wird Hydrochlorothiazid mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 6 bis 15 h aus dem Plasma eliminiert. Die Kinetik von Hydrochlorothiazid ändert sich bei wiederholter Gabe nicht, und bei einmal täglicher Gabe gibt es nur eine geringe Akkumulation.
Von der resorbierten Menge werden mehr als 95% unverändert über die Niere ausgeschieden.
Valsartan/Hydrochlorothiazid
Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid wird bei gleichzeitiger Gabe mit Valsartan um ca. 30% reduziert. Die Kinetik von Valsartan wird bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid nicht nennenswert beeinflusst. Die beobachtete Interaktion hat keinen Einfluss auf die gemeinsame Anwendung von Valsartan und Hydrochlorothiazid, weil in kontrollierten klinischen Studien eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung gezeigt wurde, die grösser ist als jene der Einzelsubstanzen.
Leberfunktionsstörungen
In einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit milder bis mässiger Leberfunktionsstörung war die Konzentration an Valsartan verglichen mit gesunden Freiwilligen etwa um das Zweifache erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (s. «Kontraindikationen»).
Lebererkrankungen mit leichter bis mässiger Leberfunktionseinschränkung beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid im Allgemeinen nicht wesentlich.
Nierenfunktionsstörungen
Valsartan
Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz s. «Kontraindikationen»). Mit Dialyse-Patienten wurden keine Studien durchgeführt. Da aber Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.
Hydrochlorothiazid
Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus. Wie für eine Substanz, die nahezu ausschliesslich über die Nieren ausgeschieden wird zu erwarten, hat die Nierenfunktion einen wesentlichen Einfluss auf die Kinetik von Hydrochlorothiazid (s. «Kontraindikationen»).
Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.
Hydrochlorothiazid kann durch Dialyse eliminiert werden.
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (> 65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
Im Vergleich zu jungen, ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer. Deshalb ist bei älteren Patienten, die mit Hydrochlorothiazid behandelt werden, eine sorgfältige Überwachung angezeigt.