Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenZytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)
CRS, einschliesslich tödlicher oder lebensbedrohlicher Reaktionen, sind nach der Behandlung mit Abecma aufgetreten. In klinischen Studien betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten von CRS 1 Tag (Bereich: 1 bis 17 Tage) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Überwachung und Behandlung von CRS
CRS sollte basierend auf dem klinischen Erscheinungsbild identifiziert werden. Die Patienten sollten auf andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie hin untersucht und behandelt werden. Es wurde berichtet, dass CRS mit Befunden von hämophagozytischer Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (HLH/MAS) assoziiert ist und dass sich die Physiologie der Syndrome überschneiden kann. MAS ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, und die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von MAS überwacht werden. Die Behandlung von MAS sollte gemäss den institutionellen Standards erfolgen.
Es ist sicherzustellen, dass vor der Infusion von Abecma mindestens zwei Tocilizumab-Behandlungen zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zu einer weiteren Dosis Tocilizumab haben.
Die Patienten sollten nach der Abecma-Infusion in der qualifizierten klinischen Einrichtung 10 Tage lang mindestens täglich auf Anzeichen und Symptome von CRS überwacht werden. Sie sind nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang auf Anzeichen oder Symptome von CRS zu überwachen.
Bei den ersten Anzeichen von CRS muss, falls angezeigt, eine Behandlung mit unterstützenden Massnahmen, Tocilizumab bzw. Kortikosteroiden eingeleitet werden. Bei Verdacht auf CRS ist gemäss den Empfehlungen in Tabelle 1 vorzugehen. Patienten, bei denen ein CRS auftritt, sollten bis zum Abklingen der Symptome hinsichtlich Herz- und Organfunktion engmaschig überwacht werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS sind eine Überwachung auf der Intensivstation und eine unterstützende Therapie zu erwägen.
Die Patienten sollten informiert und darauf hingewiesen werden, umgehend einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome von CRS auftreten.
Eine frühe Eskalation (d.h. höhere Kortikosteroiddosis, alternative Antizytokin-Mittel, Anti-T-Zell-Therapien) empfiehlt sich bei Patienten mit anhaltendem CRS innerhalb von 72 Stunden nach der Abecma-Infusion, das durch anhaltendes Fieber, Endorgantoxizität (z.B. Hypoxie, Hypotonie) und/oder HLH/MAS gekennzeichnet ist und sich nicht innerhalb von 12 Stunden nach Erstlinien-Interventionen verbessert.
Tabelle 1: CRS-Einstufung und Behandlungsleitfaden
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CRS-Grada
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Tocilizumab
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Kortikosteroide
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Grad 1
Die Symptome erfordern nur eine symptomatische Behandlung (z.B. Fieber, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, Unwohlsein).
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Wenn die Symptome 72 Stunden oder mehr nach der Infusion auftreten, symptomatisch behandeln.
Wenn die Symptome weniger als 72 Stunden nach der Infusion auftreten, ist Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg) zu erwägen.
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─
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Grad 2
Die Symptome erfordern eine moderate Intervention und sprechen darauf an.
Sauerstoffbedarf unter 40 % FiO2 oder Hypotonie, die auf Flüssigkeiten oder niedrige Dosisstärken eines Vasopressors anspricht, oder Organtoxizität vom Grad 2.
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Gabe von Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg).
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Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 bis 24 Stunden erwägen.
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Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung oder eine rasche Progression eintritt, die Gabe von Tocilizumab wiederholen und die Dosis und Häufigkeit von Dexamethason erhöhen (20 mg i.v. alle 6 bis 12 Stunden).
Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt bzw. die rasche Progression anhält, Wechsel zu Methylprednisolon 2 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg aufgeteilt auf vier Mal täglich.
Wenn Steroide eingeleitet werden, die Steroide mindestens drei Mal fortsetzen und über maximal 7 Tage ausschleichen.
Nach zwei Tocilizumab-Behandlungen sind andere Antizytokine zu erwägen.
Nicht mehr als drei Tocilizumab-Behandlungen innerhalb von 24 Stunden bzw. vier Tocilizumab-Behandlungen gesamthaft überschreiten.
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Grad 3
Die Symptome erfordern eine aggressive Intervention und sprechen darauf an.
Fieber, Sauerstoffbedarf grösser oder gleich 40 % FiO2 oder Hypotonie, die hochdosierte oder mehrere Vasopressoren erfordert, oder Organtoxizität vom Grad 3 oder Transaminaseanstieg vom Grad 4.
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Gabe von Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg).
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Gabe von Dexamethason (z.B. 10 mg i.v. alle 12 Stunden).
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Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung bzw. eine rasche Progression eintritt, die Gabe von Tocilizumab wiederholen und die Dosis und Häufigkeit von Dexamethason erhöhen (20 mg i.v. alle 6 bis 12 Stunden).
Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt bzw. die rasche Progression anhält, Wechsel zu Methylprednisolon 2 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg aufgeteilt auf vier Mal täglich.
Wenn Steroide eingeleitet werden, die Steroide mindestens drei Mal fortsetzen und über maximal 7 Tage ausschleichen.
Nach zwei Tocilizumab-Behandlungen sind andere Antizytokine zu erwägen.
Nicht mehr als drei Tocilizumab-Behandlungen innerhalb von 24 Stunden bzw. vier Tocilizumab-Behandlungen gesamthaft überschreiten.
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Grad 4
Lebensbedrohliche Symptome.
Erforderliche Beatmungsunterstützung, kontinuierliche venovenöse Hämodialyse (CVVHD) oder Organtoxizität vom Grad 4 (ausser Transaminaseanstieg).
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Gabe von Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg).
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Gabe von Dexamethason 20 mg i.v. alle 6 Stunden.
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Nach zwei Tocilizumab-Behandlungen sind andere Antizytokine zu erwägen. Nicht mehr als drei Tocilizumab-Behandlungen innerhalb von 24 Stunden bzw. vier Tocilizumab-Behandlungen gesamthaft überschreiten.
Falls innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt, Methylprednisolon (1 bis 2 g, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; je nach klinischer Indikation ausschleichen) oder Anti-T-Zelltherapien wie Cyclophosphamid 1,5 g/m2 oder andere erwägen.
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a Lee-Kriterien zur CRS-Einstufung (Lee et al, 2014).
Neurologische Toxizitäten
Neurologische Toxizitäten, einschliesslich Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), die schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können, sind nach der Behandlung mit Abecma aufgetreten, auch gleichzeitig mit CRS, nach Abklingen des CRS und ohne CRS.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses der vom Prüfarzt festgestellten Neurotoxizität betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 317 Tage, ein Patient entwickelte am 317. Tag eine Enzephalopathie als Folge einer sich verschlimmernden Lungenendzündung und einer Clostridium-difficile-Kolitis) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Parkinsonismus
Parkinsonismus vom Grad 3 trat nach der Behandlung mit Abecma in einer Studie zum multiplen Myelom auf. Berichtete Symptome beinhalteten Tremor, Dysphasie, Bradykinesie und parkinson-ähnliche Reflexe.
Überwachen Sie die Patienten hinsichtlich Zeichen und Symptomen von neurologischen Toxizitäten, inklusive Symptomen von Parkinsonismus. Es gibt keine ausreichenden Informationen zur Behandlung von Parkinsonismus bei Patienten nach der Behandlung mit Abecma. Die Behandlung von Neurotoxizitäten, einschliesslich Parkinsonismus, sollte sich an der institutionellen oder klinischen Standartpraxis orientieren und vom behandelten Arzt bzw. von der behandelnden Ärztin festgelegt werden.
Überwachung und Behandlung neurologischer Toxizitäten
Die Patienten sollten nach der Abecma-Infusion in der qualifizierten klinischen Einrichtung 10 Tage lang mindestens täglich auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizitäten überwacht werden (Tabelle 2). Andere Ursachen für neurologische Symptome sollten ausgeschlossen werden. Die Patienten sollten nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang auf Anzeichen oder Symptome neurologischer Toxizitäten überwacht und umgehend behandelt werden. Bei Verdacht auf neurologische Toxizität sollte gemäss den Empfehlungen in Tabelle 2 vorgegangen werden, ggf. mit unterstützenden Massnahmen und Kortikosteroiden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten sollte eine intensivmedizinische unterstützende Therapie eingeleitet werden.
Wenn während der neurologischen Toxizität ein begleitendes CRS vermutet wird, sollte dieses gemäss den Empfehlungen in Tabelle 1 behandelt werden und für die beiden in Tabelle 1 und 2 genannten Ereignisse die aggressivere Intervention angewendet werden.
Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome einer neurologischen Toxizität auftreten.
Tabelle 2: Einstufung von neurologischen Toxizitäten und Behandlungsleitfaden
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Neurologischer
Toxizitätsgrada
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Kortikosteroide und Antikonvulsiva
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Grad 1
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Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen.
Falls 72 Stunden oder mehr nach der Infusion, den Patienten beobachten.
Falls weniger als 72 Stunden nach der Infusion, Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 bis 24 Stunden für 2 bis 3 Tage erwägen.
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Grad 2
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Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen.
Einleitung von Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 Stunden über 2 bis 3 Tage, bei anhaltenden Symptomen auch länger. Bei einer Steroidexposition von gesamthaft über 3 Tagen ein Ausschleichen erwägen. Steroide werden bei isolierten Kopfschmerzen vom Grad 2 nicht empfohlen.
Wenn nach 24 Stunden keine Besserung oder eine Verschlechterung der neurologischen Toxizität eintritt, die Dosis bzw. Häufigkeit von Dexamethason bis zu einem Maximum von 20 mg i.v. alle 6 Stunden erhöhen.
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Grad 3
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Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen.
Einleitung von Dexamethason 10 bis 20 mg i.v. alle 8 bis 12 Stunden. Steroide werden bei isolierten Kopfschmerzen vom Grad 3 nicht empfohlen.
Wenn nach 24 Stunden keine Besserung oder eine Verschlechterung der neurologischen Toxizität eintritt, Eskalation auf Methylprednisolon (2 mg/kg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 2 mg/kg aufgeteilt auf vier Mal täglich; innerhalb von 7 Tagen ausschleichen).
Bei Verdacht auf ein Hirnödem, Hyperventilation und hyperosmolare Therapie erwägen. Gabe von hochdosiertem Methylprednisolon (1 bis 2 g, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; je nach klinischer Indikation ausschleichen) und Cyclophosphamid 1,5 g/m2.
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Grad 4
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Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen.
Einleitung von Dexamethason 20 mg i.v. alle 6 Stunden.
Wenn nach 24 Stunden keine Besserung oder eine Verschlechterung der neurologischen Toxizität eintritt, Eskalation auf hochdosiertes Methylprednisolon (1 bis 2 g, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; je nach klinischer Indikation ausschleichen). Cyclophosphamid 1,5 g/m2 erwägen.
Bei Verdacht auf ein Hirnödem, Hyperventilation und hyperosmolare Therapie erwägen. Gabe von hochdosiertem Methylprednisolon (1 bis 2 g, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; je nach klinischer Indikation ausschleichen) und Cyclophosphamid 1,5 g/m2.
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a Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute (USA) zur Einstufung neurologischer Toxizitäten.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei der Infusion von Abecma können allergische Reaktionen auftreten. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, können auf Dimethylsulfoxid (DMSO) in Abecma zurückzuführen sein.
Infektionen und febrile Neutropenie
Abecma sollte nicht an Patienten mit aktiven Infektionen oder entzündlichen Erkrankungen verabreicht werden. Schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Infektionen sind bei Patienten nach der Infusion von Abecma aufgetreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen vor und nach der Infusion mit Abecma auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Prophylaktische, präventive bzw. therapeutische Antimikrobiotika sollten gemäss den lokalen institutionellen Richtlinien verabreicht werden.
Febrile Neutropenie wurde bei Patienten nach der Infusion von Abecma beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») und kann gleichzeitig mit CRS auftreten. Bei Auftreten von febriler Neutropenie muss der Patient auf eine Infektion hin abgeklärt und je nach medizinischer Indikation mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen unterstützenden Massnahmen behandelt werden.
Virusreaktivierung
Infektionen mit dem Cytomegalovirus (CMV), die zu Lungenentzündung und Tod führten, sind nach der Verabreichung von Abecma aufgetreten. Eine CMV-Reaktivierung ist gemäss den klinischen Leitlinien zu überwachen und zu behandeln.
Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen Plasmazellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden.
Vor der Zellgewinnung für die Herstellung sind Screenings auf das CMV, HBV, aktives HIV und aktives HCV gemäss den klinischen Leitlinien durchzuführen.
Erwägen Sie eine antivirale Therapie gemäss den lokalen klinischen Leitlinien /der klinischen Praxis, um eine Virusreaktivierung zu vermeiden.
Länger anhaltende Zytopenien
Die Patienten können nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie und Infusion mit Abecma länger anhaltende Zytopenien entwickeln (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Blutwerte sollten vor und nach der Infusion mit Abecma überwacht werden. Eine Zytopenie sollte überwacht werden. Die Überwachung sollte gemäss den lokalen klinischen Leitlinien mit Unterstützung von myeloischen Wachstumsfaktoren und Blutprodukttransfusionen erfolgen.
Hypogammaglobulinämie
Plasmazellaplasie und Hypogammaglobulinämie können bei Patienten auftreten, die mit Abecma behandelt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Immunglobulinspiegel müssen nach der Behandlung mit Abecma überwacht und gemäss den lokalen klinischen Leitlinien gehandhabt werden, einschliesslich Infektionsvorkehrungen, antibiotischer oder antiviraler Prophylaxe und Immunglobulinersatz.
Verwendung von Lebendimpfstoffen
Die Sicherheit der Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während und nach der Behandlung mit Abecma wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie, während der Behandlung mit Abecma und bis zur Erholung des Immunsystems nach der Behandlung mit Abecma nicht empfohlen.
Sekundäre Malignome
Patienten, die mit Abecma behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln. Die Patienten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Falls ein sekundäres hämatologisches Malignom auftritt, sollte die Zulassungsinhaberin kontaktiert werden, um Anweisungen zur Meldung und möglicher Tests zu erhalten.
Spende von Blut, Organen, Gewebe und Zellen
Mit Abecma behandelte Patienten, dürfen kein Blut, Organe, Gewebe und Zellen für Transplantationen spenden.
Frühere Stammzelltransplantation
Es wird nicht empfohlen, dass Patienten Abecma innerhalb von 4 Monaten nach einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) erhalten, da das potenzielle Risiko einer sich verschlimmernden Graft-versus-Host-Disease (GVHD) besteht. Die Leukapherese zur Herstellung von Abecma sollte frühestens 12 Wochen nach einer allogenen SCT erfolgen.
Hilfsstoffe
Abecma enthält bis zu 33 mmol (752 mg) Natrium pro Dosis, was 37,6% der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht.
Abecma enthält bis zu 7 mmol (274 mg) Kalium pro Dosis. Dies ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit einer kontrollierten kaliumarmen Ernährung zu berücksichtigen.
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