Unerwünschte Wirkungen

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Abecma in den Studien KarMMa, CRB-401 und KarMMa-3 wider, in denen 409 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom Abecma erhielten (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). In KarMMa (N = 128) und CRB-401 (N = 56) betrug die mediane Dauer der Nachkontrollen (von der Abecma-Infusion bis zum Stichtag der Datenerhebung) 20,8 Monate. In KarMMa-3 (N = 225) betrug die mediane Dauer der Nachkontrollen 29,3 Monate.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20 %) gehörten CRS (84,6 %), Neutropenie (80,0 %), Anämie (63,6 %), Thrombozytopenie (55,0 %), Infektionen – Erreger nicht spezifiziert (43,8 %), Hypophosphatämie (33,3 %), Diarrhö (33,0 %), Leukopenie (32,8 %), Hypokaliämie (32,0 %), Müdigkeit (29,8 %), Übelkeit (28,1 %), Lymphopenie (26,9 %), Pyrexie (24.7 %), Virusinfektionen (23,2 %), Kopfschmerzen (22,5 %) Hypokalzämie (22.0 %), Hypomagnesiämie (21,3 %), Arthralgie (20,0 %) zu den weiteren häufigen Nebenwirkungen, die in einer geringeren Häufigkeit auftraten und als klinisch relevant eingestuft wurden, gehörten, Hypotonie (18,6 %) Infektion der oberen Atemwege (15,6 %), Hypogammaglobulinämie (13,7 %), febrile Neutropenie (11,2 %), Pneumonie (11,0 %), Tremor (5,6 %), Somnolenz (5,6 %), Enzephalopathie (3,4 %), Synkope (3,2 %) und Aphasie (2,9 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 57,2 % der Patienten auf. Zu den häufigsten (≥5 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten CRS (10,3 %) und Pneumonie (7,1 %), zu den weiteren schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in einer geringeren Häufigkeit auftraten und als klinisch relevant eingestuft wurden, gehörten febrile Neutropenie (4.2 %), Pyrexie (3,7 %), Neutropenie (2,7 %), Sepsis (2,7 %), Verwirrtheitszustand (2,4 %), hämophagozytische Lymphohistiozytose (1,7 %), Thrombozytopenie (1,5 %), Enzephalopathie (1,5 %), Dyspnoe(1,5 %), Krampfanfall (1,0 %), Veränderungen des geistigen Zustands (1,0 %), Hypoxie (0,7 %), und disseminierte intravaskuläre Gerinnung (0,5 %).
Die häufigsten (≥5 %) Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 waren Neutropenie (77,3 %), Anämie (50.9 %), Thrombozytopenie (42,5 %), Leukopenie (31,5 %), Lymphopenie (25,9 %), Hypophosphatämie (19,8 %), Infektionen (Erreger nicht spezifiziert; 15,2 %), febrile Neutropenie (10,5 %), Virusinfektionen (7,6 %), Pneumonie (6,8 %), Hypertonie (6,6 %), Hypokalzämie (5,6 %) und bakterielle Infektionen (5,4 %).
Beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien bei 409 Patienten unter Abecma innerhalb dem erlaubten Dosierungsbereich von 150 bis 540 x 106 CAR-positiven T-Zellen (siehe Tabelle 3 im Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für den entsprechenden Dosisbereich von CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen in KarMMa) auftraten, werden im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und nach Häufigkeit dargestellt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit dargestellt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungena
Sehr häufig: Infektionen (Erreger nicht spezifiziert) (43,8%), Virusinfektionen (23,2 %), bakterielle Infektionen (15,4%).
Häufig: Pilzinfektionen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (80,0 %), Anämie (63,6 %), Thrombozytopenie (55,0 %), Leukopenie (32,8 %), Lymphopenie (26,9 %), febrile Neutropenie (11,2 %).
Häufig: Disseminierte intravaskuläre Gerinnung.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (84,6 %), Hypogammaglobulinämie (13,7 %).
Häufig: Hämophagozytische Lymphohistiozytose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypophosphatämie (33,3 %), Hypokaliämie (32,0 %), Hypokalzämie (22,0 %), Hypomagnesiämie (21,3 %), verminderter Appetit (17,8 %), Hyponatriämie (13,9 %), Hypoalbuminämie (11,5 %).
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10,3 %).
Häufig: Deliriumb.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Enzephalopathied (23,5 %), Kopfschmerzenc (22,5 %), Schwindele (16,1 %).
Häufig: Motorische Dysfunktionf, Tremor, Aphasieg, Ataxieh, Krampfanfall.
Selten: Hemiparese.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Tachykardiei (18,3 %).
Häufig: Vorhofflimmern.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotoniej (18.6%), Hypertonie (13,9 %).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Hustenk (18,8 %), Dyspnoel (14,4 %).
Häufig: Hypoxie, Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (33,0 %), Übelkeit (28,1 %), Obstipation (18,3 %), Erbrechen (15,2 %).
Häufig: Gastrointestinale Blutungenm.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (20,0 %).
Häufig: Myalgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeitn (29,8%), Pyrexie (24,7 %), Ödemeo (19,6 %), Schüttelfrost (10,5 %).
Häufig: Asthenie.
Untersuchungen
Sehr häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht (12,2 %), Alanin-Aminotransferase erhöht (11,2 %).
Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht C-reaktives Protein erhöht.
a Die zur Systemorganklasse der Infektionen und parasitären Erkrankungen gehörenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Erregertyp und ausgewählten klinischen Syndromen gruppiert.
b Delirium umfasst Delirium, Orientierungslosigkeit, Agitation, Halluzination und Unruhe.
c Kopfschmerzen umfasst Kopfschmerzen und Kopfbeschwerden.
d Enzephalopathie umfasst Amnesie, Bradyphrenie, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, depressive Verstimmung, Störung der Aufmerksamkeit, Dyskalkulie, Dysgraphie, Enzephalopathie, Inkohärenz, Lethargie, Gedächtnisstörung, psychische Beeinträchtigungen, Veränderungen des geistigen Zustands, metabolische Enzephalopathie, Neurotoxizität, Somnolenz, Stupor.
e Schwindel umfasst Schwindel, Präsynkope, Synkope und Vertigo.
f Motorische Dysfunktion umfasst motorische Dysfunktion, Muskelkrämpfe und Muskelschwäche.
g Aphasie umfasst Aphasie und Dysarthrie, langsames Sprechen und Sprechstörungen.
h Ataxie umfasst Ataxie, Dysmetrie und Gangstörung.
i Tachykardie umfasst Sinustachykardie und Tachykardie.
j Hypotonie umfasst Hypotonie und orthostatische Hypotonie.
k Husten umfasst Husten und Hustensyndrom der oberen Atemwege.
l Dyspnoe umfasst Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.
m Gastrointestinale Blutungen umfassen gastrointestinale Blutungen, Zahnfleischbluten, Hämatochezie, Hämorrhoidalblutungen, Meläna und Mundblutungen.
n Müdigkeit umfasst Müdigkeit und Unwohlsein.
o Ödeme umfassen Ödeme, periphere Ödeme, Gesichtsödeme, generalisierte Ödeme, und periphere Schwellungen.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Nicht zutreffend.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Immunogenität
Abecma hat das Potenzial, Antikörper gegen das Arzneimittel zu induzieren. In klinischen Studien wurde die humorale Immunogenität von Abecma durch Bestimmung der Anti-CAR-Antikörper im Serum vor und nach der Verabreichung gemessen.
In den gepoolten Studien (KarMMa, CRB-401 und KarMMa-3) wurden 3,2 % der Patienten positiv auf Anti-CAR-Antikörper vor der Infusion getestet, und bei 54,0 % der Patienten wurden Anti-CAR-Antikörper nach der Infusion nachgewiesen. Es gibt keine Nachweise darauf, dass das Vorhandensein von Anti-CAR-Antikörpern vor oder nach der Infusion einen Einfluss auf die Zellexpansion, Sicherheit oder Wirksamkeit von Abecma hat.
Zytokinfreisetzungssyndrom
In den gepoolten Studien traten bei 84,6 % der Patienten, die Abecma erhielten, ein CRS auf. Ein CRS vom Grad 3 oder höher (Einstufungssystem nach Lee, 2014) wurde bei 5,1 % der Patienten beobachtet und bei 0,7 % der Patienten verlief es tödlich (Grad 5). Die mediane Zeit bis zum Auftreten (ungeachtet des Grades), betrug 1 Tag (Bereich: 1 bis 17 Tage) und die mediane Dauer des CRS betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 63 Tage).
Zu den häufigsten Manifestationen des CRS (≥10 %) gehörten Pyrexie (82,6 %), Hypotonie (29,1 %), Tachykardie (24,7 %), Schüttelfrost (18,8%), Hypoxie (15,9 %), Kopfschmerzen (11,2 %) und erhöhtes C-reaktives Protein (10,5 %). Zu den Ereignissen vom Grad 3 oder höher, die im Zusammenhang mit CRS beobachtet wurden, gehörten Vorhofflimmern, Kapillarlecksyndrom, Hypotonie, Hypoxie und hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (HLH/MAS).
Von den 409 Patienten erhielten 59,7 % der Patienten Tocilizumab; 37,2 % erhielten eine einzelne Verabreichung und 22,5 % mehr als eine Dosis Tocilizumab zur Behandlung des CRS. Insgesamt erhielten 22,7 % der Patienten mindestens eine Dosis Kortikosteroide zur Behandlung des CRS. Von den 92 Patienten in KarMMa und CRB-401 mit der Zieldosis von 450 x 106 CAR-positiven T-Zellen erhielten 54,3 % der Patienten Tocilizumab und 22,8 % mindestens eine Dosis Kortikosteroide zur Behandlung des CRS. Von den 225 Patienten in der KarMMa-3-Studie, die eine Abecma-Infusion erhielten, bekamen 71,6 % der Patienten Tocilizumab und 28,4 % mindestens eine Dosis Kortikosteroide zur Behandlung des CRS.
Neurologische Toxizitäten
In den gepoolten Studien umfassten die häufigsten neurologischen oder psychiatrischen unerwünschten Wirkungen der 409 Patienten (unabhängig davon, ob der Prüfarzt eine Neurotoxizität feststellte) Kopfschmerzen (22,5 %), Schwindel (12,5 %), Verwirrtheitszustand (11,0 %), Schlaflosigkeit (10,3 %), Angstzustände (5,9 %), Tremor (5,6 %) und Somnolenz (5,6 %). Zu den weiteren neurologischen unerwünschten Wirkungen, die weniger häufig auftraten und als klinisch relevant eingestuft wurden, gehörten Enzephalopathie (3,4 %) und Aphasie (2,9 %).
Von den Prüfärzten festgestellte Neurotoxizität, was die primäre Methode zur Beurteilung einer CAR-T-Zellassoziierten Neurotoxizität war, trat in den KarMMa und KarMMa-3 Studien bei 57 (16,1 %) der 353 Patienten auf, die Abecma erhielten, einschliesslich Grad 3 oder 4 bei 3,1 % der Patienten (ohne Ereignisse vom Grad 5). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses der Neurotoxizität betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 317, ein Patient entwickelte am 317. Tag eine Enzephalopathie als Folge einer sich verschlimmernden Lungenendzündung und einer Clostridium-difficile-Kolitis). Die mediane Dauer der vom Prüfarzt festgestellten Neurotoxizität betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 252; ein Patient entwickelte 43 Tage nach der ide-cel Infusion Neurotoxizität mit höchstem Grad 3, die nach 252 Tagen abklang). Insgesamt erhielten 7,1 % der Patienten mindestens eine Kortikosteroid-Behandlung als Behandlung von CAR-T-Zell-assoziierter Neurotoxizität, In KarMMa erhielten 7,8 % der Patienten über die Zieldosisstufen hinweg mindestens eine Kortikosteroiddosis zur Behandlung der CAR-T-Zell-assoziierten Neurotoxizität, und bei der Zieldosis von 450 x 106 CAR-positiven T-Zellen 14,8 % der Patienten mindestens eine Kortikosteroid-Behandlung. In der KarMMa-3 Studie erhielten 6,7 % aller Patienten, die eine Abecma-Infusion erhielten, mindestens eine Dosis eines Kortikosteroids zur Behandlung der CAR-T-Zell-assoziierten Neurotoxizität.
Zu den häufigsten Manifestationen der von Prüfärzten festgestellten Neurotoxizität (≥2 %) in den KarMMa und KarMMa-3 Studien (total 353 Patienten), gehörten Verwirrtheitszustand (8,5 %), Enzephalopathie (3,4 %), Aphasie (2,5 %), Tremor (2,3 %), Störung der Aufmerksamkeit (2,0 %) und Dysgraphie (2,0 %).
Das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) wurde als unerwünschte Wirkung während der Anwendung von Abecma nach Markteinführung identifiziert. Da es sich um Meldungen aus einer Population unbekannter Grösse handelt, kann keine Schätzung der Häufigkeit vorgenommen werden.
Infektionen und febrile Neutropenie
In den gepoolten Studien traten Infektionen (bei 62,8% der Patienten auf. Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei 23,2 % der Patienten auf. Infektionen vom Grad 3 oder 4 mit einem nicht spezifizierten Erreger traten bei 15,2 %, Virusinfektionen bei 7,6 %, bakterielle Infektionen bei 4,6 % und Pilzinfektionen bei 1,2 % der Patienten auf. Tödlich verlaufende Infektionen mit einem nicht spezifizierten Erreger wurden bei 2,0 % der Patienten beobachtet, 0,7 % der Patienten hatten eine tödlich verlaufende Pilzbzw. Virusinfektion und 0,2 % der Patienten hatten eine tödliche verlaufende bakterielle Infektion.
Febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) wurde bei 10,8 % der Patienten nach der Abecma-Infusion beobachtet und kann gleichzeitig mit einem CRS auftreten.
Länger anhaltende Zytopenien
Nach einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und einer Abecma-Infusion können bei Patienten länger andauernde Zytopenien auftreten. In den gepoolten Studien hatten 151 der 395 Patienten (38,2 %) eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 sowie 164 der 230 Patienten (71,3 %) eine Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 während des ersten Monats nach der Abecma-Infusion, die bis zur letzten Untersuchung während des ersten Monats nicht zurückgegangen war. Von den 151 Patienten mit einer Neutropenie, die nicht innerhalb des ersten Monats zurückging, erholten sich 88,7 % von der Neutropenie vom Grad 3 oder 4 in einer medianen Zeit bis zur Erholung von 1,9 Monaten nach der Abecma-Infusion. Von den 164 Patienten mit einer Thrombozytopenie, die nicht innerhalb des ersten Monats zurückging, erholten sich 79,9 % von der Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 in einer medianen Zeit bis zur Erholung von 2,0 Monaten. Angaben zur Überwachung und Behandlung sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.
Hypogammaglobulinämie
Bei 13,7 % der mit Abecma in gepoolten Studien behandelten Patienten wurde über Hypogammaglobulinämie, mit einer durchschnittlichen Zeit bis zum Auftreten von 90 Tagen (Bereich: 1 bis 326), berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.