Präklinische Daten

Bei Hunden ist die Exposition nach Gabe einer tolerierbaren Dosierung vergleichbar mit der Exposition bei Menschen mit schwach ausgeprägter Verstoffwechselung bei Gabe der maximal empfohlenen Dosierung. Bei Nagetieren ist die Exposition im Vergleich zu Menschen im Allgemeinen geringer, ausgenommen in der höchsten an Mäusen getesteten Dosierung.
Neben Wirkungen auf das zentrale Nervensystem induzierte Atomoxetin bei Nagetieren und Hunden Leberveränderungen, die mit einer Cytochrom P450-Enzymeinduktion in Verbindung gebracht werden.
Drogendiskriminationsstudien in Ratten und Affen erbrachten inkonsistente Ergebnisse bezüglich der Generalisierung für Cocain.
Mutagenität
In vitro und in vivo Studien aus Abklärung eines möglichen genotoxischen Potentials zeigten weder für Atomoxetin noch seinen N-Desmethylmetaboliten diesbezügliche Risiken auf.
Karzinogenität
Langzeituntersuchungen mit Atomoxetin zur Karzinogenität bei Maus und Ratte blieben ohne relevanten Befund. Die in diesen Untersuchungen erzielte systemische Exposition war gering.
Reproduktionstoxizität
Trächtigen Kaninchen wurden während der Phase der Organentwicklung über eine Sonde bis zu 100 mg/kg/Tag Atomoxetin verabreicht. Bei dieser, maternal toxischen, Dosis wurde in einer von drei Studien eine Abnahme der Zahl der lebenden Feten, eine Zunahme der Frühresorption, eine leichte Erhöhung der Inzidenz eines atypischen Ursprungs der Arteria carotis und des Fehlens der Arteria subclavia beobachtet. Die Inzidenz dieser Befunde lag innerhalb der historischen Kontrollwerte. Die Dosis, bei der keine derartige Wirkung beobachtet wurde, betrug 30 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0.6-Fachen bzw. 0.1-Fachen der systemischen Exposition (AUC, ungebundenes Atomoxetin) nach Gabe der maximalen täglichen Dosis von 1.4 mg/kg/Tag bei Patienten mit einer stark ausgeprägten («extensive metabolizer») bzw. einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 («poor metabolizer»).
An jungen Ratten wurde eine Studie durchgeführt, um die Wirkung von Atomoxetin auf das Wachstum, die Entwicklung des neurobiologischen Verhaltens sowie die sexuelle Entwicklung zu untersuchen. Verzögertes Einsetzen (1-2 Tage) der vaginalen Durchgängigkeit (≥1 mg/kg/Tag) und der Vorhautablösung (≥10 mg/kg/Tag) sowie eine Abnahme (13-25%) des Gewichts der Nebenhoden und der Spermienzahl (≥10 mg/kg/Tag) wurden beobachtet. Allerdings gab es keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit oder die Fortpflanzungsrate. Die bei jungen Ratten nach Gabe von 1 oder 10 mg/kg erreichte systemische Exposition war im Allgemeinen niedriger als die beim Menschen mit der maximal empfohlenen Dosis erzielte Exposition.
Atomoxetin und/oder seine Metaboliten werden bei Ratten in die Milch ausgeschieden.