Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N03AX24
Wirkungsmechanismus
Die genauen Mechanismen der antikonvulsiven Wirkung von Cannabidiol beim Menschen sind nicht bekannt.
Cannabidiol übt seine antikonvulsive Wirkung nicht durch Wechselwirkungen mit Cannabinoidrezeptoren aus.
Cannabidiol reduziert die neuronale Übererregbarkeit mittels der Modulation von intrazellulärem Kalzium über den G-Proteingekoppelten Rezeptor 55 (GPR55) und der transienten Rezeptor-Potential-Kationenkanäle der Unterfamilie V1 (TRPV1) sowie der Modulation der Adenosinvermittelten Signalgebung durch Hemmung der intrazellulären Aufnahme von Adenosin über den equilibrativen Nucleosidtransporter 1 (ENT1).
Kardiale Elektrophysiologie
In einer randomisierten, placebo- und positiv kontrollierten, parallelen Mehrfachdosis-Studie, in der gesunde erwachsene Probanden auf eine Dosis titriert wurden, die dem 3- bis 4-fachen der empfohlenen Höchstdosis entsprach (40 mg/kg, verabreicht nach Nahrungsaufnahme), verlängerte Cannabidiol, orale Lösung das QTc-Intervall bei der erwarteten therapeutischen Exposition nicht in klinisch relevantem Ausmass. Bei supratherapeutischer Exposition kann eine Verlängerung des QTc Intervalls nicht ausgeschlossen werden.
Pharmakodynamik
Keine spezifischen Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Zusatztherapie bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS)
Die Wirksamkeit von Epidyolex als Zusatztherapie bei Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien (GWPCARE3 und GWPCARE4) untersucht. Jede Studie bestand aus einem 4wöchigen Ausgangszeitraum, einem 2wöchigen Titrationszeitraum und einem 12wöchigen Erhaltungszeitraum. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 15 Jahre, und 94% der Patienten nahmen 2 oder mehr Antiepileptika gleichzeitig während der Studie ein. Die in beiden Studien am Häufigsten verwendeten gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika (> 25% der Patienten) waren Valproat, Clobazam, Lamotrigin, Levetiracetam und Rufinamid.
Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Sturzanfälle pro 28 Tage über den Behandlungszeitraum in der Epidyolex-Gruppe im Vergleich zu Placebo gegenüber dem Ausgangswert. Sturzanfälle sind als atonische, tonische oder tonischklonische Anfälle definiert. Sekundäre Hauptendpunkte waren der Anteil der Patienten, bei denen die Häufigkeit der Sturzanfälle um mindestens 50% gesunken war, die prozentuale Veränderung der Gesamtkrampfanfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert und der allgemeine Veränderungseindruck des Patienten/der Pflegeperson bei ihrer letzten Visite. Diese Ergebnisgrössen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Primäre und sekundäre Hauptendpunktmessungen in LGS-Studien

CI = 95% Konfidenzintervall; Differenz = Behandlungsunterschied (12 Wochen);
a = Anteil der Patienten mit einer mindestens 50% reduzierten Häufigkeit der Sturzanfälle; l. = leicht.
Abbildung 1: Kumulativer Anteil der Patienten unter Cannabidiol und Placebo nach Kategorie des Anfallsverhaltens im Behandlungszeitraum bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom (GWPCARE3 und GWPCARE4)

Prozentuale Verringerung der Häufigkeit der Sturzanfälle im Vergleich zum Ausgangswert
Placebo (n=161)
Cannabidiol 10 mg/kg/Tag (n=73)
Cannabidiol 20 mg/kg/Tag (n=162)
Anteil der Patienten (%)
Epidyolex ging während des Behandlungszeitraums in jeder Studie mit einer Zunahme der Anzahl Sturzanfall-freier Tage einher; dies entspricht 3 – 5 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (20 mg/kg/Tag) bzw. 3 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (10 mg/kg/Tag).
Zusatztherapie bei Patienten mit Dravet-Syndrom
Die Wirksamkeit von Epidyolex als Zusatztherapie bei Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom (DS) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien (GWPCARE2 und GWPCARE1) bewertet. Jede Studie bestand aus einem 4wöchigen Ausgangszeitraum, einem 2wöchigen Titrationszeitraum und einem 12wöchigen Erhaltungszeitraum. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 9 Jahre und 94% nahmen während der Studie 2 oder mehr Antiepileptika gleichzeitig ein. Die in beiden Studien am Häufigsten verwendeten gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika (> 25% der Patienten) waren Valproat, Clobazam, Stiripentol und Levetiracetam.
Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Häufigkeit von konvulsiven Krampfanfällen während des Behandlungszeitraums (1. Tag bis zum Ende des auswertbaren Zeitraums) im Vergleich zum Ausgangswert (GWPCARE2) und die mediane prozentuale Veränderung an konvulsiven Krampfanfällen pro 28 Tage über den Behandlungszeitraum in der Epidyolex-Gruppe im Vergleich zu Placebo (GWPCARE1). Als konvulsive Krampfanfälle wurden alle zählbaren atonischen, tonischen, klonischen und tonischklonischen Anfälle definiert. Sekundäre Hauptendpunkte bei GWPCARE2 waren der Anteil der Patienten, bei denen die Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle um mindestens 50% gesunken war, die Änderung der Häufigkeit der Krampfanfälle insgesamt, sowie der Allgemeine Veränderungseindruck der Pflegeperson bei der letzten Visite. Der sekundäre Hauptendpunkt bei GWPCARE1 war der Anteil der Patienten mit einer Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle um mindestens 50%. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Primäre und sekundäre Hauptendpunktmessungen in DS-Studien

CI = 95% Konfidenzintervall; Differenz = Behandlungsunterschied (12 Wochen);
a = Anteil der Patienten mit einer mindestens 50% reduzierten Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle; l. = leicht.
* In der Studie GWPCARE1 wurden die Gesamtanfälle und CGIC-Endpunkte nicht in die Überprüfung der formalen Hypothesen einbezogen, deshalb werden keine Ergebnisse gezeigt.
Abbildung 2: Kumulativer Anteil der Patienten unter Epidyolex und Placebo nach Kategorie des Anfallsverhaltens im Behandlungszeitraum bei Patienten mit Dravet-Syndrom (GWPCARE2 und GWPCARE1)

Prozentuale Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle im Vergleich zum Ausgangswert
Placebo (n=124)
Cannabidiol 10 mg/kg/Tag (n=66)
Cannabidiol 20 mg/kg/Tag (n=128)
Anteil der Patienten (%)
Epidyolex ging während des Behandlungszeitraums in jeder Studie mit einer Zunahme der Anzahl Tage ohne konvulsive Krampfanfälle einher; dies entspricht 1,3 bis 1,4 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (20 mg/kg/Tag) bzw. 2,4 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (10 mg/kg/Tag).
Erwachsene
Die Population mit Dravet Syndrom in den Studien GWPCARE2 und GWPCARE1 bestand überwiegend aus pädiatrischen Patienten, mit nur 5 erwachsenen Patienten im Alter von 18 Jahren (1,6%). Daher wurden nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in der erwachsenen DS-Population erhoben.
Dosis-Wirkung
Angesichts dessen, dass es keine konsistente Dosis-Wirkung zwischen 10 mg/kg/Tag und 20 mg/kg/Tag in den LGS- und DS-Studien gibt (siehe Abbildung 1 und 2), sollte Epidyolex anfänglich bis zur empfohlenen Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/Tag hochtitriert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei individuellen Patienten kann unter Berücksichtigung des Nutzen-Risikos eine Titration bis zur Maximaldosis von 20 mg/kg/Tag in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Ergebnisse aus offenen Studien
In beiden randomisierten LGS-Studien wurden 99,5% der Patienten, die bis zum Ende an der Studie teilgenommen hatten, in die Langzeit-Open-Label-Verlängerungsstudie (GWPCARE5) aufgenommen. In dieser Studie betrug die mediane prozentuale Abnahme der Häufigkeit von Sturzanfällen bei Patienten mit LGS, die 37 bis 48 Wochen lang behandelt wurden (n = 299), von der 1. bis 12. Woche 55% gegenüber dem Ausgangswert, was bis zur 37. bis 48. Woche aufrechterhalten wurde (60%).
In beiden randomisierten DS-Studien wurden 97,7% der Patienten, die bis zum Ende an der Studie teilgenommen hatten, in GWPCARE5 aufgenommen. In dieser Studie betrug bei Patienten mit DS, die 37 bis 48 Wochen lang behandelt wurden (n = 214), die mittlere prozentuale Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle gegenüber dem Ausgangswert in der 1. bis 12. Woche 56%, was bis zur 37. bis 48. Woche aufrechterhalten wurde (54%).
Zusatztherapie bei Patienten mit Tuberöser Sklerose (TSC)
Die Wirksamkeit von Epidyolex (25 und 50 mg/kg/Tag) als Zusatztherapie bei Krampfanfällen im Zusammenhang mit TSC wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (GWPCARE6) untersucht. Die Studie bestand aus einem 4-wöchigen Ausgangszeitraum, einem 4-wöchigen Titrationszeitraum sowie einem 12-wöchigen Erhaltungszeitraum (16-wöchiger Behandlungs- und Hauptauswertungszeitraum).
Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 14 Jahre und alle Patienten ausser einem nahmen während der Studie ein oder mehrere Antiepileptika gleichzeitig ein. Die am häufigsten eingenommenen Antiepileptika (> 25% der Patienten) waren Valproat (45%), Vigabatrin (33%), Levetiracetam (29%) und Clobazam (27%).
Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Anzahl der Krampfanfälle im Zusammenhang mit TSC über den Behandlungszeitraum (Erhaltung und Titration) in der Epidyolex-Gruppe im Vergleich zu Placebo jeweils gegenüber dem Ausgangswert. Krampfanfälle im Zusammenhang mit TSC wurden als fokale motorische Anfälle ohne Beeinträchtigung des Bewusstseins oder der Wahrnehmung, fokale Anfälle mit Beeinträchtigung des Bewusstseins oder der Wahrnehmung, fokale Anfälle, die sich zu beidseitigen generalisierten krampfartigen Anfällen entwickeln, und generalisierte Anfälle (tonisch-klonische, tonische, klonische oder atonische Anfälle) definiert. Wichtige sekundäre Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit einer mindestens 50-prozentigen Verringerung der Häufigkeit von Krampfanfällen im Zusammenhang mit TSC, der allgemeine Eindruck der eingetretenen Veränderungen des Patienten/der Pflegeperson (Subject/Caregiver Global Impression of Change / S/CGIC) bei ihrem letzten Besuch sowie die prozentuale Veränderung der Gesamtkrampfanfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert.
Es wurde gezeigt, dass 50 mg Cannabidiol/kg/Tag die Anfallshäufigkeit in einem ähnlichen Mass verringert wie 25 mg Cannabidiol/kg/Tag. Allerdings ging diese Dosis im Vergleich zu 25 mg Cannabidiol/kg/Tag mit mehr Nebenwirkungen einher, weshalb die empfohlene Höchstdosis 25 mg/kg/Tag beträgt.
In Tabelle 5 sind die Ergebnisse für die empfohlene Höchstdosis von 25 mg/kg/Tag zusammengefasst.
Tabelle 5: Primäre und sekundäre Hauptendpunktmessungen in der TSC-Studie (Gesamtpatientenpopulation)

KI=95% Konfidenzintervall.
a Die Daten für die Studie GWPCARE6 werden als prozentuale Verringerung gegenüber dem Ausgangswert angegeben, die aus einer negativen binomialen Regressionsanalyse geschätzt wurden.
b Der Gesamt-p-Wert basiert auf einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test.
Abbildung 3: Kumulativer Anteil der Patienten unter Epidyolex und Placebo nach Kategorie des Anfallsverhaltens im Behandlungszeitraum bei Patienten mit Tuberöser Sklerose (GWPCARE6)

«Prozentuale Verringerung der Häufigkeit von TSC-assoziierten Anfällen im Vergleich zum Ausgangswert»
Im Vergleich zu Placebo ging Epidyolex während des Behandlungszeitraums mit einer Zunahme der Anzahl der Tage einher, an denen keine Krampfanfälle im Zusammenhang mit TSC auftraten, was 2,82 Tagen pro 28 Tagen entsprach.
Die Auswirkung von Epidyolex auf infantile/epileptische Spasmen im Zusammenhang mit TSC wurde nicht vollumfänglich untersucht.
Open-Label-Daten
Von den 201 Patienten, die bis zum Ende an der GWPCARE6-Studie teilnahmen, wurden 99,0% (199 Patienten) in die OLE-Studie aufgenommen. In der OLE-Studie betrug die mediane prozentuale Verringerung der Häufigkeit von Krampfanfällen im Zusammenhang mit TSC gegenüber dem Ausgangswert 61% in der 1. bis 12. Woche (n = 199), was bis zur 37. - 48. Woche mit einer medianen prozentualen Verringerung der Häufigkeit von Krampfanfällen im Zusammenhang mit TSC von 68% gegenüber dem Ausgangswert beibehalten wurde.
Behandlung mit Clobazam
Basierend auf den Ergebnissen von exploratorischen Subgruppenanalysen können sich additive krampflösende Wirkungen von Epidyolex bei Anwesenheit von Clobazam ergeben, die mit einem erhöhten Risiko für Somnolenz und Sedierung, Pneumonie und hepatozelluläre Schädigung einhergehen (siehe Rubriken ”Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”, «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Clobazam erfordert eine klinische Bewertung des Einzelfalls und mögliche Dosisanpassungen eines oder beider Arzneimittel entsprechend der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Unbedenklichkeit.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Epidyolex eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit DS, LGS und TSC gewährt. Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», bzgl. Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
Weitere Informationen
Missbrauch
In einer Studie zu möglichem Missbrauchspotential führte die akute Verabreichung von Epidyolex an nicht abhängige erwachsene gelegentliche Drogenkonsumenten in therapeutischen und supratherapeutischen Dosen zu geringen Antworten auf positive subjektive Messgrössen wie «Verlangen» und «Wunsch nach Wiederholung». Verglichen mit Dronabinol (synthetisches THC) und Alprazolam weist Epidyolex ein geringes Missbrauchspotenzial auf.