Begleitmedikation

Auswirkung auf den Plasmaspiegel
Geometrische mittlere Verhältnisse (90% CI)

Hinweise und Empfehlungen

Antiepileptika (AEDs)

Valproat

Gesunde Probanden
CBD AUCtau: 1.05 (0.90, 1.24)
CBD Cmax: 0.74 (0.58, 0.93)
7-OH-CBD AUCtau: 1.22 (0.96, 1.55)
7-OH-CBD Cmax: 0.97 (0.67, 1.41)
Valproat AUCtau: 0.99 (0.90, 1.08)
Valproat Cmax: 1.01 (0.95, 1.07)
Patienten
Valproat AUCtau: 0.83 (0.75, 0.92)
Valproat Cmax: 0.87 (0.79, 0.95)
4-ene-VPA AUCtau: 0.70 (0.62, 0.80)
4-ene-VPA Cmax: 0.77 (0.66, 0.90)

Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht das Vorkommen erhöhter Transaminaseenzymwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion bleibt unbekannt. Bei einem Auftreten klinisch signifikanter Anstiege der Transaminasen sollten Cannabidiol und/oder Valproat bei allen Patienten gleichzeitig verringert oder abgesetzt werden, bis ein Abklingen der erhöhten Transaminasewerte beobachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen nicht genügend Daten vor, anhand derer das Risiko einer gleichzeitigen Anwendung von Cannabidiol mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln beurteilt werden könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht die Inzidenz von Diarrhoe und Ereignisse von vermindertem Appetit. Der Mechanismus dieser Interkation ist unbekannt.
Es gibt keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Veränderungen, weder für CBD noch für VPA oder ihrer Metaboliten.

Clobazam

CBD AUCtau: 1.30 (1.00, 1.70)
CBD Cmax: 1.34 (0.93, 1.95)
7-OH-CBD AUCtau: 1.47 (1.26, 1.70)
7-OH-CBD Cmax: 1.73 (1.36, 2.20)
Clobazam AUCtau: 1.06 (0.90, 1.24) bis 1.21 (1.05, 1.39)
Clobazam Cmax: 1.00 (0.83, 1.19) bis 1.20 (1.05, 1.38)
N-CLB AUCtau: 2.64 (1.95, 3.58) bis 3.38 (2.62, 4.36)
N-CLB Cmax: 2.22 (1.42, 3.46) bis 3.39 (2.61, 4.39)

Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Clobazam erhöht die Inzidenz von Schläfrigkeit und Sedierung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Dosisreduktion von Clobazam sollte erwogen werden, falls Schläfrigkeit oder Sedierung auftreten, wenn Clobazam gleichzeitig mit Epidyolex verabreicht wird.
Bei gleichzeitiger Gabe von Epidyolex und Clobazam gibt es keine Auswirkungen auf die Cannabidiol- oder Clobazam-Plasmaspiegel. Jedoch treten bi-direktionale PK Interaktionen auf, die ihre aktiven Metaboliten beeinträchtigen (N-desmethylclobazam und 7-hydroxy cannabidiol).
Erhöhte systemische Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe können zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und zu vermehrten unerwünschten Arzneimittelreaktionen führen. Deshalb können Dosisanpassungen von Epidyolex oder Clobazam erforderlich sein.

Stiripentol

Gesunde Probanden
CBD AUCtau: 1.03 (0.94, 1.14)
CBD Cmax: 1.13 (0.96, 1.33)
7-OH-CBD AUCtau: 0.72 (0.61, 0.85)
7-OH-CBD Cmax: 0.71 (0.51, 0.99)
Stiripentol AUCtau: 1.55 (1.42, 1.69)
Stiripentol Cmax: 1.28 (1.08, 1.52)
Patienten
Stiripentol AUCtau: 1.30 (1.09, 1.55)
Stiripentol Cmax: 1.17 (1.03, 1.33)

Bei kombinierter Gabe von Epidyolex mit Stiripentol gab es einen geringen Anstieg der Stiripentol Plasmaspiegel. Die klinische Relevanz ist unbekannt, aber der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden.
Es gibt keine Auswirkung auf die Cannabidiol Plasmaspiegel. Die Interaktion führte in Studien bei gesunden Probanden zu einer Abnahme (ungefähr 30%) von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten, 7-OH-CBD.

Phenytoin

Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht.

Die Phenytoin-Exposition kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Epidyolex erhöht sein, da Phenytoin weitgehend über CYP2C9 metabolisiert wird, was durch Cannabidiol in vitro gehemmt wird. Phenytoin hat eine enge therapeutische Breite; deshalb sollte die Kombination von Epidyolex mit Phenytoin mit Vorsicht eingeleitet werden und falls Verträglichkeitsprobleme auftreten, sollte eine Dosisreduktion von Phenytoin erwogen werden.

Lamotrigin

Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht.

Lamotrigin ist ein Substrat für UGT Enzyme, einschliesslich UGT2B7, das in vitro durch Cannabidiol gehemmt wird. Lamotrigin Plasmaspiegel können bei gleichzeitiger Gabe mit Epidyolex erhöht sein.

Everolimus

Everolimus AUC0-∞: 2.45 (2.15, 2.80)
Everolimus Cmax: 2.50 (2.12, 2.94)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Epidyolex (12,5 mg/kg zweimal täglich) und Everolimus (5 mg), ein P-glycoprotein (P-gp) und CYP3A4 Substrat, kam es zu einer erhöhten Everolimus-Exposition. Die Halbwertszeit von Everolimus war nicht betroffen.
Bei Behandlungsbeginn mit Epidyolex bei Patienten, die Everolimus einnehmen, sind die therapeutischen Wirkstoffkonzentrationen von Everolimus im Blut zu überwachen und die Dosierung entsprechend anzupassen. Bei Behandlungsbeginn mit Everolimus bei Patienten, die eine stabile Dosis von Epidyolex einehmen, wird eine niedrigere Anfangsdosis von Everolimus empfohlen, mit Überwachung der Wirkstoffkonzentration im Blut,
Erhöhte Exposition gegenüber anderen oral verabreichten P-gp Substraten (z.B. Sirolimus, Tacrolimus, Digoxin) kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Epidyolex erwartet werden. Bei oraler und gleichzeitiger Verabreichung mit Epidyolex sollten Überwachung der therapeutischen Wirkstoffkonzentration im Blut und Dosisreduktion der anderen P-gp Substraten erwogen werden.
Die Dosierungsempfehlungen in den Fachinformationen der jeweiligen Präparate sind zu beachten.

CYP2C19 Substrate / Inhibitoren

Fluconazol

CBD AUCt: 1.21 (1.08, 1.36)
CBD Cmax:
1.24 (1.05, 1.47)
7-OH-CBD AUCt: 0.71 (0.61, 0.82)
7-OH-CBD Cmax: 0.59 (0.48, 0.72)
Die Wirkung auf Fluconazol wurde nicht untersucht.

Fluconazol, ein potenter CYP2C19 Inhibitor, hat einen nur geringen Effekt auf die CBD Exposition und bewirkt eine geringe Abnahme der 7-OH-CBD Exposition. Keine dieser Veränderungen werden als klinisch bedeutsam angesehen.
Epidyolex kann erhöhte Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, z.B. Omeprazol und Clobazam (siehe oben), bewirken. Eine Dosisreduktion sollte für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die sensitive CYP2C19 Substrate sind, oder die eine enge therapeutische Breite aufweisen, in Betracht gezogen werden.

CYP2C19 Induktoren

Rifampicin

CBD AUCt: 0.68 (0.61, 0.75)
CBD Cmax: 0.66 (0.56, 0.78)
7-OH-CBD AUCt: 0.37 (0.33, 0.41)
7-OH-CBD Cmax: 0.33 (0.29, 0.38)
Die Auswirkung auf Rifampicin wurde nicht untersucht.

Rifampicin und andere starke Induktoren von CYP2C19 können die Plasmakonzentration von Cannabidiol herabsetzen und deshalb die Wirksamkeit von Epidyolex vermindern.

CYP3A4 Substrate / Inhibitoren

Midazolam

Midazolam AUCt: 0.92 (0.78, 1.09)
Midazolam Cmax: 0.80 (067, 0.96)
1'-hydroxymidazolam AUCt: 1.68 (1.41, 2.01)
1'-hydroxymidazolam Cmax: 1.12 (0.93, 1.34)
Die Auswirkung auf Cannabidiol wurde nicht untersucht.

Epidyolex hat keine Auswirkung auf die Clearance von Midazolam und es wird nicht erwartet, dass es die Clearance von anderen sensitiven CYP3A4 Substraten beeinflusst.

Itraconazol

CBD AUCt: 1.05 (0.96, 1.15)
CBD Cmax: 1.01 (0.82, 1.25)
7-OH-CBD AUCt: 1.17 (1.07, 1.27)
7-OH-CBD Cmax: 1.06 (0.90, 1.25)
Die Auswirkung auf Itraconazol wurde nicht untersucht.

Itraconazol, ein potenter CYP3A4 Inhibitor, hat keinen Einfluss auf die CBD Exposition und bewirkt einen sehr geringen, klinisch unbedeutenden Anstieg der 7-OH-CBD Exposition.

CYP3A4 Induktoren

z.B. Rifampicin,
Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Johanniskraut

Siehe Rifampicin Studiendaten (CYP2C19 Induktoren)

Starke Induktoren von CYP3A4 können die Plasmakonzentration von Cannabidiol herabsetzen und deshalb die Wirksamkeit von Epidyolex vermindern. Eine Dosisanpasung kann erforderlich sein.

CYP2C8 und CYP2C9 Substrate / Inhibitoren

z.B. Repaglinid, Warfarin

Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht.

Eine Dosisreduktion der Substrate von CYP2C8 und CYP2C9 sollte klinisch angemessen berücksichtigt werden, wenn bei gleichzeitiger Verabreichung mit Epidyolex unerwünschte Wirkungen auftreten.

CYP1A2 Substrate / Inhibitoren

z.B. Theophyllin, Koffein

Koffein AUCt: 1.88 (1.56, 2.27)
Koffein Cmax: 1.15 (1.04, 1.26)

Die Daten weisen darauf hin, dass Epidyolex ein schwacher CYP1A2-Hemmer ist. Ähnlich geringe Zunahmen der Exposition lassen sich auch bei anderen empfindlichen CYP1A2-Substraten (z.B. Theophyllin oder Tizanidin) erwarten.
Eine Dosisanpassung der Substrate von CYP1A2 sollte klinisch angemessen berücksichtigt werden.
Die Dosierungsempfehlungen in den Fachinformationen der jeweiligen Präparate sind zu beachten.

CYP2B6 Substrate / Inhibitoren

z.B. Bupropion, Efavirenz

Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht.

Eine Dosisanpassung der CYP2B6 Substrate sollte klinisch angemessen berücksichtigt werden.

UGT1A7, UGT1A9 und UGT2B7 Substrate / Inhibitoren

z.B. Diflunisal, Propofol, Fenofibrat, Gemfibrozil, Morphin, Lorazepam

Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht.

Eine Dosisreduktion der Substrate von UGT1A7, UGT1A9 und UGT2B7 oder von Epidyolex sollte klinisch angemessen berücksichtigt werden, wenn bei gleichzeitiger Verabreichung mit Epidyolex unerwünschte Wirkungen auftreten.

UGT1A1, UGT1A4 und UGT1A6 Substrate / Inhibitoren

z.B. Lamotrigin, Olanzepin, Paracetamol

Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht.

Der Metabolit 7-COOH-CBD ist in vitro ein Inhibitor der UGT1A1, UGT1A4 und UGT1A6-vermittelten Wirkung. Eine Dosisreduktion der Substrate kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Substraten mit diesen UGTs erforderlich sein.

P-gp Substrate / Inhibitoren (oral verabreicht)

z.B. Sirolimus, Tacrolimus, Everolimus, Digoxin

Siehe AEDs, Everolimus

Oral Kontrazeptiva

z.B. Ethinylestradiol, Levonorgestrel

Eine mögliche Arzneimittelinterkation wurde nicht untersucht

Cannabidiol ist kein Induktor von CYP3A4; es wird deshalb nicht erwartet, dass es die Pharmakokinetik von hormonalen Kontrazeptiva verändert.