Pharmakokinetik

Absorption
Cannabidiol erscheint im Steady-State rasch im Plasma, wobei die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration 2,5 bis 5 Stunden beträgt.
Steady-state Plasmakonzentrationen auf der Grundlage der Konzentrationen vor Dosierung (CMin) wurden innerhalb von 2-4 Tagen bei einer zweimal täglichen Einnahme erreicht. Das schnelle Erreichen des Steady-state hängt mit dem mehrphasigen Eliminierungsprofil des Arzneimittels zusammen, bei dem die terminale Elimination nur einen kleinen Bruchteil der Clearance des Arzneimittels darstellt.
Die gleichzeitige Einnahme von Epidyolex mit einer Mahlzeit mit hohem Fett- /Kaloriengehalt erhöhte bei einer Studie mit gesunden Probanden die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption (5fache Erhöhung von Cmax und 4fache Erhöhung der AUC) und verringerte die Gesamtvariabilität der Exposition im Vergleich zum nüchternen Zustand bei gesunden Probanden.
Obwohl die Auswirkung bei einer fettarmen/kalorienarmen Mahlzeit etwas geringer ist, ist die Erhöhung der Exposition immer noch deutlich (Cmax um das 4-fache, AUC um das 3-fache).
Ausserdem erhöhte die Einnahme von Epidyolex zusammen mit Kuhmilch die Exposition bei Cmax um etwa das 3-fache und die AUC um das 2,5-fache. Die Einnahme von Epidyolex mit Alkohol führte ebenfalls zu einer erhöhten Exposition von Cannabidiol (Cmax um das 1,9-fache, AUC um das 1,6-fache).
Distribution
In vitro waren > 94% von Cannabidiol und dessen Metaboliten der Phase I an Plasmaprotein gebunden. Die bevorzugte Bindung erfolgt mit humanem Serumalbumin.
Das scheinbare Verteilungsvolumen nach oraler Verabreichung war bei gesunden Probanden hoch mit 20'963 l bis 42'849 l und höher als im gesamten Körperwasser, was auf eine breite Verteilung von Epidyolex schliessen lässt.
Metabolismus
Cannabidiol wird hauptsächlich in der Leber über CYP450-Enzyme und die UGT-Enzyme metabolisiert. Die wichtigsten CYP450-Isoformen, die für den Phase-I-Metabolismus von Cannabidiol zuständig sind, sind CYP2C19 und CYP3A4. Die für die Phase-II-Konjugation von Cannabidiol verantwortlichen UGT-Isoformen sind UGT1A7, UGT1A9 und UGT2B7.
Die in Standardinvitro-Assays identifizierten Phase-I-Metaboliten waren 7-COOH-CBD, 7-OH-CBD und 6-OH-CBD (ein eher unbedeutender zirkulierender Metabolit).
Nach Mehrfachgabe von Epidyolex zirkuliert der 7-OH-CBD-Metabolit (aktiv in einem präklinischen Anfallsmodell) im menschlichen Plasma in niedrigeren Konzentrationen als der Ausgangswirkstoff Cannabidiol (~ 40% der CBD-Exposition), bezogen auf die AUC. Der zirkulierende Metabolit mit den höchsten Plasmakonzentrationen ist 7-COOH-CBD mit rund 50mal höherer Steady-State Exposition als CBD. Dieser Metabolit hat vermutlich keine intrinsische Aktivität.
Elimination
Die Halbwertszeit von Epidyolex im Plasma betrug nach zweimal täglicher Verabreichung über 7 Tage an gesunde Probanden 56 – 61 Stunden.
Die Plasma-Clearance von Cannabidiol nach einer einmaligen Dosis von 1'500 mg Cannabidiol beträgt etwa 1'111 l/h.
Linearität/Nicht Linearität
Nach einer einmaligen nüchternen Verabreichung nimmt die Cannabidiol Exposition über den Bereich von 750 – 6'000 mg weniger als dosisproportional zu.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Epidyolex an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Cannabidiol oder Metaboliten beobachtet.
Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung wiesen höhere Plasmakonzentrationen von Cannabidiol (etwa 2,5 – 5,2-fach höhere AUC im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion) auf.
Nierenfunktionsstörungen
Nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Epidyolex an Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Auswirkungen auf die Cmax oder AUC von Cannabidiol beobachtet. Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Cannabidiol wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht untersucht.
Einer kleinen Anzahl von Patienten < 2 Jahren mit behandlungsresistenter Epilepsie (einschliesslich TSC, LGS und DS) wurde in klinischen Studien und in einem erweiterten Zugangsprogramm Epidyolex verabreicht.