Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatozelluläre Schädigung
Epidyolex kann dosisbezogene Erhöhungen der Lebertransaminasen (Alaninaminotransferase [ALT] bzw. Aspartataminotransferase [AST]) verursachen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Erhöhungen treten typischerweise in den ersten zwei Monaten nach Behandlungsbeginn auf; es wurden jedoch bis zu 18 Monate nach Behandlungsbeginn entsprechende Fälle beobachtet, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Valproat einnahmen.
In klinischen Studien traten die meisten ALT-Erhöhungen bei Patienten auf, die gleichzeitig Valproat einnahmen. Die gleichzeitige Anwendung von Clobazam erhöhte das Vorkommen erhöhter Transaminasewerte ebenfalls, wenn auch in geringerem Masse als Valproat. Wenn es zu erhöhten Transaminasewerten kommt, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen von Valproat oder Clobazam in Betracht gezogen werden.
In etwa zwei Drittel der Fälle kam es nach dem Absetzen von Epidyolex oder einer Verringerung der Epidyolex- bzw. gleichzeitig eingenommenen Valproat-Dosen zu einem Rückgang der erhöhten Transaminasewerte auf die Ausgangswerte. In etwa einem Drittel der Fälle bildeten sich die erhöhten Transaminasewerte während der fortgesetzten Behandlung mit Epidyolex ohne Dosisverringerung zurück.
Bei Patienten, deren Transaminasewerte am Ausgangszeitpunkt über dem ULN lagen, fielen die Transaminasenanstiege bei der Einnahme von Epidyolex höher aus. Bei einigen Patienten führte ein Synergieeffekt einer gleichzeitigen Behandlung mit Valproat im Falle von erhöhten Transaminasewerten am Ausgangszeitpunkt zu einem erhöhten Risiko für erhöhte Transaminasewerte.
In einer unkontrollierten Studie an Patienten mit einer anderen Nichtepilepsie-Indikation traten bei 2 älteren Patienten erhöhte alkalische Phosphatasewerte auf, die in Kombination mit Transaminaseerhöhungen über dem Doppelten des ULN-Werts lagen. Nach dem Absetzen von Epidyolex normalisierten sich die Werte wieder.
Überwachung
Im Allgemeinen sind erhöhte Transaminasewerte von mehr als dem 3-fachen des ULN bei erhöhten Bilirubinwerten ohne alternative Erklärung ein wichtiger Prädiktor für schwere Leberschäden. Die frühzeitige Erkennung erhöhter Transaminasewerte kann das Risiko eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses verringern. Patienten mit erhöhten Transaminasewerten, die am Ausgangszeitpunkt über dem 3-fachen des ULN-Werts lagen, oder mit erhöhten Bilirubinwerten, die über dem Doppelten des ULN-Werts lagen, sollten vor Beginn der Behandlung mit Epidyolex evaluiert werden.
Bevor die Behandlung mit Epidyolex eingeleitet wird, müssen die Serumtransaminasewerte (ALT und AST), die alkalische Phosphatase und die Gesamtbilirubinwerte ermittelt werden.
Serumtransaminasen (ALT, AST), alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubinwerte sollen 2 Wochen, 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit Epidyolex und danach periodisch oder wie klinisch angezeigt ermittelt werden.
Bei Änderungen der Epidyolex-Dosis auf mehr als 10 mg/kg/Tag oder bei Änderungen der Arzneimittel (Dosisänderungen oder –addition), von denen bekannt ist, dass sie Auswirkungen auf die Leber haben, soll dieser Überwachungsplan wieder aufgenommen werden.
Wenn ein Patient klinische Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf eine Funktionsstörung der Leber hindeuten, sollen die Serumtransaminasen und das Gesamtbilirubin unverzüglich gemessen werden, wobei die Behandlung mit Epidyolex gegebenenfalls unterbrochen oder beendet werden soll. Epidyolex soll bei allen Patienten abgesetzt werden, bei denen der Transaminasewert das 3-fache des ULN-Werts und der Bilirubinwert das 2-fache des ULN-Werts übersteigt. Bei Patienten mit anhaltend erhöhten Transaminasewerten von mehr als dem 5fachen des ULN soll die Behandlung ebenfalls beendet werden. Patienten mit anhaltend überhöhten Serumtransaminasewerten sollen auf andere mögliche Ursachen untersucht werden. Eine Dosisanpassung eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, von dem bekannt ist, dass es Auswirkungen auf die Leber hat, soll in Betracht gezogen werden (z.B. Valproat und Clobazam) (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Patienten mit mässiger und schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B und C)
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht in den pivotalen klinischen Studien untersucht.
Die Anwendung von Epidyolex bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) soll nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risikos sowie unter strenger Kontrolle der Leberfunktionsparameter und mit reduzierter Dosierung erfolgen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Die Anwendung von Epidyolex bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh C) wird nicht empfohlen.
Somnolenz und Sedierung
Epidyolex kann Schläfrigkeit und Sedierung verursachen, die häufiger zu Beginn der Behandlung auftreten und bei fortgesetzter Behandlung nachlassen können. Das Auftreten war bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam erhalten, höher (siehe Rubrik «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Andere ZNS-Beruhigungsmittel, einschliesslich Alkohol, können die Somnolenz und den Sedierungseffekt verstärken.
Pneumonie
Bei der Anwendung von Epidyolex wurde ein erhöhtes Risiko für Pneumonie beobachtet. In den kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit LGS oder DS hatten 6% der mit Epidyolex behandelten Patienten eine Pneumonie im Vergleich zu 1% der Patienten unter Placebo. In der kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit TSC hatten 4% der mit Epidyolex behandelten Patienten eine Pneumonie im Vergleich zu 1% der Patienten unter Placebo. Die Häufigkeit von Pneumonie schien nicht dosisabhängig zu sein: 5% der mit Epidyolex 20 mg/kg/Tag behandelten Patienten entwickelten eine Pneumonie im Vergleich zu 9% der mit Epidyolex 10 mg/kg/Tag behandelten Patienten. Die Häufigkeit von Pneumonie war bei Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Clobazam höher. Verschreibende Ärzte sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonie, einschliesslich signifikanter Somnolenz und Sedierung, überwachen.
Erhöhte Anfallshäufigkeit
Wie bei anderen Antiepileptika kann es unter der Behandlung mit Epidyolex zu einer klinisch relevanten Erhöhung der Anfallshäufigkeit kommen, was möglicherweise eine Dosisanpassung von Epidyolex bzw. den gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika oder ein Absetzen von Epidyolex erforderlich macht, falls das Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ ist.
Suizidales Verhalten und Selbstmordgedanken
Bei Patienten, die mit Antiepileptika behandelt wurden, wurde bei mehreren Indikationen von suizidalem Verhalten und Selbstmordgedanken berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika hat ein leicht erhöhtes Risiko für Selbstmordverhalten und gedanken gezeigt. Der ursächliche Mechanismus für dieses Risiko ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei Epidyolex nicht aus.
Die Patienten sollten auf Anzeichen von Selbstmordverhalten und gedanken überwacht werden und eine geeignete Behandlung sollte in Betracht gezogen werden. Patienten und Angehörigen von Patienten sollte angeraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, falls sich Anzeichen für Selbstmordverhalten und gedanken abzeichnen.
Ethanol in der Zusammensetzung
Dieses Arzneimittel enthält 7,9% w/v Ethanol (Alkohol) (79 mg/ml Ethanol entsprechend 10% v/v wasserfreies Ethanol), d.h. bis zu 691 mg Ethanol pro Epidyolex Dosis (12,5 mg/kg für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg). Dies entspricht 17 ml Bier oder 7 ml Wein pro Dosis).
Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
Benzylalkohol
Dieses Arzneimittel enthält 0,0003 mg/ml Benzylalkohol entsprechend 0,0026 mg pro Epidyolex Dosis (Epidyolex 12,5 mg/kg pro Dosis bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg.
Benzylalkohol kann allergische Reaktionen auslösen.
Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.
Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion, bei schwangeren oder stillenden Patientinnen.
Raffiniertes Sesamöl
Epidyolex enthält raffiniertes Sesamöl, das selten schwere allergische Reaktionen verursachen kann.