Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Nebenwirkungen, die mit Epidyolex im empfohlenen Dosisbereich von 10 bis 25 mg/kg/Tag berichtet wurden, sind unten aufgeführt.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Somnolenz, verminderter Appetit, Diarrhö, Fieber, Müdigkeit und Erbrechen.
Die häufigste Ursache für Behandlungsabbrüche war die Erhöhung der Transaminase.
Die mit Epidyolex aus placebokontrollierten klinischen Studien gemeldeten Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Auflistung nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge dargestellt.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen (inkl. Häufigkeiten)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Pneumoniea, Harnwegsinfektion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (21%).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Reizbarkeit, Aggression.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Somnolenza (26%).
Häufig: Lethargie, Krampfanfälle.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (24%), Erbrechen (13%).
Häufig: Übelkeit.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: AST erhöht, ALT erhöht, GGT erhöht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber (16%), Müdigkeit (10%).
Untersuchungen
Häufig: vermindertes Gewicht.
a Gruppierte Begriffe: Pneumonie: Pneumonie, Pneumonie RSV, Mykoplasmen-Pneumonie, Adenovirus-Pneumonie, virale Pneumonie, Aspirationspneumonie; Somnolenz: Somnolenz, Sedierung.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hepatozelluläre Schädigung
Epidyolex kann zu dosisbezogenen Erhöhungen der ALT- und AST-Werte führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In kontrollierten Studien zu LGS, DS (verabreichte Dosis 10 bzw. 20 mg/kg/Tag) und TSC (verabreichte Dosis 25 mg/kg/Tag) lag die Inzidenz von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei Patienten mit Epidyolex-Behandlung bei 12%, verglichen mit ≤1% bei Placebo-Patienten. Bei weniger als 1% der mit Epidyolex behandelten Patienten lagen die ALT- bzw. AST-Werte bei mehr als dem 20fachen des ULN. Bei Patienten, die Epidyolex nahmen, gab es Fälle von erhöhten Transaminasewerten bei Krankenhausaufenthalten.
Risikofaktoren für hepatozelluläre Schädigung
Gleichzeitige Gabe von Valproat und Clobazam, Epidyolex Dosis und Base-line Transaminase Erhöhungen.
Gleichzeitige Gabe von Valproat und Clobazam
Bei mit Epidyolex behandelten Patienten, die Dosen von 10, 20 sowie 25 mg/kg/Tag erhielten, lag die Inzidenz von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei Patienten, die gleichzeitig Valproat und Clobazam erhielten, bei 23%, bei Patienten, die gleichzeitig Valproat (ohne Clobazam) einnahmen, bei 19%, bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam einnahmen (ohne Valproat), bei 3%, und bei Patienten, die keines der Medikamente einnahmen, bei 3%.
Dosis
ALT-Erhöhungen von über dem 3-fachen des ULN wurden bei 15% der Patienten, die 20 oder 25 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, verglichen mit 3% bei Patienten, die 10 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, gemeldet.
Das Risiko ansteigender ALT-Werte war bei höheren Dosierungen als den 25 mg/kg/Tag in der kontrollierten Studie bei TSC höher.
Erhöhte Transaminasewerte am Ausgangszeitpunkt
In kontrollierten Studien (siehe Rubrik “Eigenschaften/Wirkungen”, «Pharmakodynamik») an Patienten, die 20 oder 25 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, lag die Häufigkeit von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei 29% (80% von diesen waren unter Valproat), wenn die ALT zu Studienbeginn über dem ULN lag, im Vergleich zu 12% (89% von diesen waren unter Valproat), wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag. Bei 5% der Patienten (alle unter Valproat), die 10 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, kam es zu ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN, wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn über dem ULN-Wert lag, verglichen mit 3% der Patienten (alle unter Valproat), bei denen der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag.
Somnolenz und Sedierung
In kontrollierten Studien zu LGS, DS und TSC mit Epidyolex wurden Somnolenz- und Sedierungsereignisse (einschliesslich Lethargie) beobachtet, darunter bei 29% der mit Epidyolex behandelten Patienten (30% der Patienten, die 20 oder 25 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen und 27% der Patienten, die 10 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen). Diese unerwünschten Wirkungen wurden in der kontrollierten Studie zu TSC mit grösserer Häufigkeit bei Dosierungen über 25 mg/kg/Tag beobachtet. Die Häufigkeit von Somnolenz und Sedierung (einschliesslich Lethargie) war bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam einnahmen, höher (43% bei mit Epidyolex behandelten Patienten, die Clobazam einnahmen, verglichen mit 14% bei mit Epidyolex behandelten Patienten, die kein Clobazam erhielten).
Vermindertes Gewicht
Epidyolex kann zu Gewichtsverlust bzw. zu einer verminderten Gewichtszunahme führen. Bei Patienten mit LGS, DS bzw. TSC erscheint die Gewichtsverminderung dosisbezogen, da bei 21% der Patienten, die 20 bzw. 25 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, eine Gewichtsverminderung von ≥5% auftrat, verglichen mit 7% bei Patienten, die 10 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, und mit 8% der Patienten unter Placebo. In einigen Fällen wurde das verminderte Gewicht als unerwünschtes Ereignis berichtet (siehe Auflistung oben). Verminderter Appetit und Gewichtsverlust können zu einem geringfügig verringerten Grössenwachstum führen.
Bei einem anhaltenden Gewichtsverlust/mangelnder Gewichtszunahme sollte regelmässig überprüft werden, ob die Behandlung mit Epidyolex fortgesetzt werden sollte.
Hämatologische Anomalien
Epidyolex kann zu einer Verringerung der Hämoglobin- und Hämatokritwerte führen. In Patienten mit LGS, DS bzw. TSC betrug die mittlere Abnahme des Hämoglobins vom Behandlungsbeginn bis zum Ende der Behandlung -0,36 g/dl bei Patienten, die mit 10, 20 oder 25 mg Cannabidiol/kg/Tag behandelt wurden und 0,20 g/dl bei Patienten unter Placebo. Eine entsprechende Abnahme des Hämatokrits wurde ebenfalls beobachtet, mit einer mittleren Veränderung von -1,3% bei Patienten, die mit Epidyolex behandelt wurden, und -0,3% bei Patienten unter Placebo.
Es gab keine Auswirkungen auf die Erythrozytenindizes. Bei siebenundzwanzig Prozent (27%) der LGS- und DS-Patienten sowie 38% der TSC-Patienten, die mit 25 mg Cannabidiol/kg/Tag behandelt wurden, trat im Verlauf der Studie eine neue, im Labor bestätigte Anämie auf (definiert als normale Hämoglobinkonzentration zu Beginn der Studie, mit einem Messwert, der zu einem späteren Zeitpunkt unterhalb der unteren Normalgrenze lag) gegenüber 14% der Patienten mit LGS oder DS unter Placebo, und 15% der Patienten mit TSC unter Placebo.
Erhöhte Kreatininwerte
Epidyolex kann zu einer Erhöhung des Serumkreatinins führen. Der Mechanismus wurde noch nicht bestimmt. In kontrollierten Studien an gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit LGS, DS bzw. TSC wurde innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Epidyolex ein Anstieg des Serumkreatinins um etwa 10% beobachtet. Bei gesunden Erwachsenen war der Anstieg reversibel. Die Reversibilität wurde in Studien mit LGS, DS bzw. TSC nicht bewertet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.