Pharmakokinetik

Freisetzung
Nach einmaliger intramuskulärer Verabreichung von Risperidon-Mepha LA wird anfangs eine kleine Menge Wirkstoff (<1% der Dosis) freigesetzt, worauf eine 3-wöchige Lag-Phase folgt. Die Hauptfreisetzung beginnt von der 3. Woche an. Die freigegebene Menge wird während der 4–6. Woche aufrechterhalten und nimmt von der 7. Woche an wieder ab. Während der ersten 3 Wochen der Therapie mit Risperidon-Mepha LA muss deshalb ein zusätzliches Antipsychotikum gegeben werden. In den klinischen Studien wurden während der ersten drei Wochen Risperidon-Tabletten eingesetzt.
Die Kombination des Freisetzungsprofils und des Injektionsintervalls (intramuskuläre Injektion jede zweite Woche) führt zur Erhaltung therapeutischer Plasmakonzentrationen. Therapeutische Konzentrationen bestehen bis 4–6 Wochen nach der letzten Injektion.
Die Elimination ist 7–8 Wochen nach der letzten Risperidon-Mepha LA-Gabe abgeschlossen.
Absorption
Risperidon wird nach erfolgter Freisetzung vollständig resorbiert.
Distribution
Risperidon wird rasch verteilt. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd) beträgt 1–2 l/kg. Die Plasmaproteinbindung an Albumin und saurem α1-Glykoprotein von Risperidon beläuft sich auf 88%, diejenige des aktiven Metaboliten von 9-Hydroxy-Risperidon auf 77%.
Die nach wiederholter intramuskulärer Injektion von 25 mg bzw. 50 mg Risperidon als Depotinjektion im Intervall von 2 Wochen erhaltenen mittleren minimalen und maximalen Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion betrugen 9,9 und 19,2 ng/ml bzw. 17,9 und 45,5 ng/ml. Die Pharmakokinetik von Risperidon ist linear im Dosisintervall 25–50 mg bei einem Injektionsintervall von zwei Wochen. In der Langzeitanwendung (12 Monate) wurde bei Patienten, die alle zwei Wochen eine Injektion von 25–50 mg erhielten, keine Akkumulation von Risperidon beobachtet.
Die erwähnten Studien wurden mit glutealer intramuskulärer Injektion durchgeführt. Deltoide und gluteale intramuskuläre Injektionen mit derselben Dosis sind bioäquivalent und daher austauschbar.
Metabolismus
Risperidon wird vorwiegend in der Leber über CYP 2D6 metabolisiert. Es wird hauptsächlich zu 9-Hydroxy-Risperidon, welches eine ähnliche pharmakologische Wirkung wie Risperidon aufweist, abgebaut. Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon bilden zusammen die aktive antipsychotische Fraktion.
Das CYP 2D6 weist einen genetischen (Debrisoquin/Dextromethorphan) Polymorphismus auf. Schnelle Metabolisierer konvertieren Risperidon schnell in 9-Hydroxy-Risperidon, währenddem langsame Metabolisierer dies langsamer tun. Schnelle Metabolisierer haben deshalb tiefere Risperidon- und höhere 9-Hydroxy-Risperidon-Konzentrationen im Plasma als langsame Metabolisierer. Da Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon etwa die gleiche antipsychotische Aktivität besitzen, ist die Summe ihrer Konzentrationen massgebend. Aus diesem Grunde wurden bei langsamen und schnellen Metabolisierern keine klinisch relevanten Unterschiede beobachtet.
Ein weniger wichtiger Abbauweg ist die N-Dealkylierung, die wahrscheinlich über CYP3A4 erfolgt.
Elimination
Die Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion bzw. von Risperidon beträgt 5,0 bzw. 13,7 l/h bei schnellen Metabolisierern (bezüglich CYP 2D6) und 3,2 bzw. 3,3 l/h bei langsamen Metabolisierern.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nach oraler Einnahme einer Einmaldosis wurden bei älteren und niereninsuffizienten Patienten höhere aktive Plasmaspiegel (Cmax war ca. 1,1 bzw. 1,5 mal höher und die AUC war ca. 1,5 bzw. 2,5 mal höher) beobachtet. Dies reflektiert vermutlich eine bei älteren Patienten um 30% und bei niereninsuffizienten Patienten eine um 60% verminderte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion. Die Risperidon-Plasmakonzentrationen lagen bei Patienten mit Leberinsuffizienz im normalen Bereich, jedoch war die mittlere freie Risperidonfraktion im Plasma um etwa 35% erhöht.
Spezifische pharmakokinetische Studien mit Risperidon als Depotinjektion liegen bei diesen Patientengruppen nicht vor. Pharmakokinetische Analysen deuten jedoch darauf hin, dass bei der empfohlenen Dosierung von 25 mg jede 2. Woche, die Plasmakonzentrationen bei älteren Patienten (>65 Jahre) und bei Patienten mit leichter bis moderater Niereninsuffizienz innerhalb des bei Erwachsenen beobachteten Bereiches liegen. Die Analysen beruhen auf den in den Phase-III-Studien mit Risperidon als Depotinjektion ermittelten Wirkstoffkonzentrationen (s. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
In keiner der Phase-III-Studien, in welchen die Wirksamkeit und Sicherheit untersucht wurden, ergab sich ein Zusammenhang zwischen den Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion und der Änderung der Gesamtpunktzahl nach PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) bzw. ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale).