Zusammensetzung

Wirkstoffe
Agomelatin.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Lactose-Monohydrat (61.84mg), Maisstärke, Povidon K30, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) entsprechend 0.1638 mg Natrium, Stearinsäure, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.
Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 6000, Glycerol, Magnesiumstearat, gelbes Eisenoxid (E 172).
Drucktinte: Schellack, Propylenglykol (E1520), Indigotin (E132).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Agomelatin Servier 25 mg ist indiziert zur Behandlung:
·von depressiven Episoden Erwachsener gemäss ICD-10 (bzw. einer «Major Depression» gemäss DSM IV) und zur anschliessenden Erhaltungstherapie über 6-12 Monate bei den Patienten, deren depressive Symptomatik auf Agomelatin in der Akutbehandlung gut angesprochen hat;
·der generalisierten Angststörung (GAS) Erwachsener und zur anschliessenden Erhaltungstherapie über mindestens 6 Monate bei den Patienten, deren Angstsymptomatik auf Agomelatin in der Akutbehandlung gut angesprochen hat.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg, die einmal täglich abends einzunehmen ist.
Behandlung von Episoden einer „Major Depression“: Sofern nach zweiwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.
Behandlung der generalisierten Angststörung: Sofern nach vierwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.
Eine Entscheidung für eine Dosissteigerung muss gegen das höhere Risiko eines Anstiegs der Transaminasenwerte abgewogen werden. Jede Dosissteigerung auf 50 mg sollte auf einer individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung für den Patienten beruhen und die Vorgaben zur Kontrolle der Leberfunktion sollten strikt befolgt werden.
Höhere tägliche Dosen als 50 mg sind nicht untersucht und dürfen nicht angewendet werden.
Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die Transaminasenwerte das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreitet (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei allen Patienten sollen Leberfunktionstests durchgeführt werden: eine Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme und Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn sowie danach, wenn klinisch indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn der Anstieg der Transaminasen das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreiten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach einer Dosissteigerung sollen Leberfunktionstests erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
Die Patienten sollen über einen ausreichenden Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach dem Ansprechen behandelt werden um sicherzustellen, dass sie symptomfrei sind.
Agomelatin Servier 25 mg Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Absetzen der Behandlung
Bei einem Absetzen der Behandlung ist kein Ausschleichen der Dosis erforderlich.
Wechsel der Therapie von einem SSRI/SNRI Antidepressivum zu Agomelatin
Nach dem Absetzen von SSRI/SNRI Antidepressiva können bei Patienten Absetzsymptome auftreten. Die Fachinformation des aktuell eingenommenen SSRI/SNRI sollte bezüglich des Absetzens der Behandlung zu Rate gezogen werden, um dies zu vermeiden. Mit der Einnahme von Agomelatin kann sofort begonnen werden, während die Dosis des SSRI/SNRI schrittweise reduziert wird (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Spezielle Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin Servier 25 mg bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es gibt keinen relevanten Nutzen von Agomelatin Servier 25 mg bei Kindern ab Geburt bis zu einem Alter von 2 Jahren.
Ältere Patienten
Bei älteren depressiven Patienten (< 75 Jahre) wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Agomelatin (25 bis 50 mg/Tag) belegt. Eine Dosisanpassung in der Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei depressiven Patienten ≥75 Jahre und bei Patienten mit Angststörung ≥65 Jahre wurde die Wirksamkeit nicht belegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Agomelatin sollte deshalb nicht bei diesen Patienten angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Niereninsuffizienz
Es wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Agomelatin bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beobachtet. Jedoch ist die klinische Datenlage über die Anwendung von Agomelatin Servier 25 mg bei Patienten mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz begrenzt. Daher ist Vorsicht bei der Anwendung von Agomelatin Servier 25 mg bei diesen Patienten geboten.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Agomelatin Servier 25 mg ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
·Eingeschränkte Leberfunktion (d.h. Leberzirrhose oder aktive Lebererkrankung) oder Transaminasenerhöhung um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Gleichzeitige Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Notwendigkeit der Kontrolle der Leberfunktion
Nach der Markteinführung sind bei Patienten, die mit Agomelatin Servier 25 mg behandelt wurden, Fälle von Leberschädigung, einschliesslich Leberinsuffizienz (bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung in wenigen Ausnahmefällen mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation), erhöhte Leberenzymwerte um mehr als das 10-fache des oberen Normbereichs, Hepatitis und Ikterus berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Die Form der Leberschädigung ist überwiegend hepatozellulär.
Vor Beginn der Behandlung ist Vorsicht geboten und alle Patienten sollen während der Behandlung engmaschig überwacht werden, vor allem Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer Leberschädigung führen können.
Vor Beginn der Behandlung
Agomelatin Servier 25 mg soll bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung, wie z.B. Fettleibigkeit, Übergewicht, nicht-alkoholisch bedingte Fettleber, Diabetes, Alkoholmissbrauch und/oder Konsum beträchtlicher Mengen an Alkohol oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer Leberschädigung führen können, nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko angewendet werden. Vor Behandlungsbeginn sollen bei allen Patienten Transaminasenkontrollen durchgeführt werden. Die Behandlung darf bei Ausgangswerten von ALT und/oder AST > 3-fach höher als der obere Normbereich nicht initiiert werden (siehe «Kontraindikationen»). Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Agomelatin Servier 25 mg bei Patienten, die bereits vor der Behandlung erhöhte Transaminasenwerte aufweisen (>als der obere Normbereich und ≤3-fach höher als der obere Normbereich). In diesem Fall sind Laboruntersuchungen in den ersten drei Wochen der Behandlung durchzuführen, zusätzlich zu den anderen schon empfohlenen Kontrollintervallen (s.u.).

Während der Behandlung
Agomelatin Servier 25 mg ist sofort abzusetzen, wenn:
·Symptome oder Anzeichen einer möglichen Leberschädigung auftreten (z.B. dunkler Urin, hell gefärbter Stuhl, gelbe Haut/Augen, Schmerzen im rechten Oberbauch, anhaltende, neu auftretende und unerklärliche Müdigkeit).
·Transaminasenwerte über das 3-Fache des oberen Normbereiches ansteigen.
Nach dem Absetzen von Agomelatin Servier 25 mg sollten Leberfunktionstests so lange wiederholt werden, bis die Transaminasenwerte wieder den Normbereich erreicht haben.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Agomelatin Servier 25 mg soll bei Patienten unter 18 Jahren nicht eingesetzt werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin Servier 25 mg in dieser Altersgruppe nicht belegt wurden. Suizidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Antidepressiva häufiger im Vergleich zu Placebo beobachtet.
Ältere Patienten
Bei depressiven Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit von Agomelatin nicht belegt, und auch nicht bei Patienten mit Angststörung ≥65 Jahre. Agomelatin sollte deshalb bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Anwendung bei älteren Patienten mit Demenz
Agomelatin Servier 25 mg sollte nicht zur Behandlung von Episoden einer «Major Depression» oder einer generalisierten Angststörung bei älteren Patienten mit Demenz angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin Servier 25 mg bei diesen Patienten nicht belegt wurden.
Bipolare Störung/Manie/Hypomanie
Die Anwendung von Agomelatin Servier 25 mg wurde bei Patienten mit bipolarer Depression d.h. bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Vorgeschichte nicht systematisch untersucht. Agomelatin Servier 25 mg darf daher bei Patienten mit bipolarer Störung, Manie oder Hypomanie in der Anamnese nur mit äusserster Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Darüber hinaus kann eine depressive Episode ein erstes Anzeichen einer bipolaren Störung sein. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass die Behandlung einer solchen Episode mit einem Antidepressivum in Monotherapie die Wahrscheinlichkeit von gemischten/manischen Episoden bei Patienten mit einem Risiko für bipolare Störung erhöhen kann.
Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn bei einem Patienten manische Symptome auftreten.
Suizid/Suizidgedanken
Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.
Die generalisierte Angststörung, bei der Agomelatin Servier 25 mg verschrieben wird, kann ebenfalls mit einem erhöhten Risiko suizidaler Ereignisse verbunden sein. Bei der Behandlung von Patienten, die unter einer generalisierten Angststörung leiden, müssen dieselben Vorsichtsmassnahmen beachtet werden wie bei der Behandlung von depressiven Patienten.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
Um das Risiko einer absichtlichen Überdosierung möglichst gering zu halten, sollte zu Beginn der Therapie die kleinste Packungsgrösse verschrieben werden.
Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»)
Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP1A2-Inhibitoren ist kontraindiziert (Fluvoxamin, Ciprofloxacin). Bei gleichzeitiger Anwendung von Agomelatin Servier 25 mg mit mässigen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Propranolol, Enoxacin) ist Vorsicht geboten, da dies zu einer erhöhten Agomelatin-Exposition führen könnte.
Lactose-Intoleranz
Agomelatin Servier 25 mg enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Agomelatin
Agomelatin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) und durch CYP2C9/2C19 (10%) metabolisiert. Arzneimittel, die mit diesen Isoenzymen interagieren, können die Bioverfügbarkeit von Agomelatin entweder vermindern oder verstärken.
Fluvoxamin, ein starker CYP1A2- und moderater CYP2C9-Inhibitor, hemmt deutlich den Metabolismus von Agomelatin. Dies führt zu einem 60-fachen (12- bis 412-fachen) Anstieg der Agomelatin-Exposition. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin Servier 25 mg und starken CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) kontraindiziert.
Die Kombination von Agomelatin mit Östrogenen (mässige CYP1A2-Inhibitoren) führt zu einer mehrfach erhöhten Agomelatin-Exposition. Obwohl es bei den 800 Patienten, die gleichzeitig Östrogene erhielten, keine speziellen Anzeichen auf mangelnde Sicherheit gab, sollte die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und anderen mässigen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Propranolol, Enoxacin) mit Vorsicht erfolgen, bis mehr Daten zur Verfügung stehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Rifampicin induziert alle drei an der Metabolisierung von Agomelatin beteiligten Cytochrom Isoenzyme und kann daher die Bioverfügbarkeit von Agomelatin verringern.
Wirkung von Agomelatin auf andere Arzneimittel
In vivo induziert Agomelatin CYP450-Isoenzyme nicht. Agomelatin hemmt in vivo weder CYP1A2 noch in vitro andere Cytochrom P450-Isoenzyme. Daher hat Agomelatin keinen Einfluss auf die Exposition anderer Arzneimittel, die durch Cytochrom P450 metabolisiert werden.
Andere Arzneimittel
Phase 1-Studien ergaben keinen Nachweis für eine pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion mit Arzneimitteln, die den entsprechenden Patienten gleichzeitig mit Agomelatin Servier 25 mg verordnet werden könnten: Benzodiazepine, Lithium, Paroxetin, Fluconazol und Theophyllin.
Alkohol
Die gleichzeitige Einnahme von Agomelatin Servier 25 mg und Alkohol ist nicht ratsam.
Rauchen
Rauchen geht mit einer Steigerung der Aktivität von CYP1A2 einher, was zu einer Verminderung der Agomelatin-Plasmakonzentration führen kann. Darauf ist bei Rauchern zu achten, vor allem bei starken Rauchern (>15 Zigaretten/Tag) und insbesondere auch bei Änderung der Rauchgewohnheiten.
Elektrokonvulsionstherapie (EKT)
Es liegen keine Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und EKT vor. Tierstudien haben keine krampffördernden Eigenschaften gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Agomelatin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Eine Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Agomelatin in die Muttermilch beim Menschen übergeht. Agomelatin und seine Metaboliten gehen in die Milch laktierender Ratten über. Mögliche Wirkungen von Agomelatin auf das gestillte Kind wurden nicht festgestellt. Wenn eine Behandlung mit Agomelatin als notwendig angesehen wird, sollte abgestillt werden.
Fertilität
Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keine Auswirkung von Agomelatin auf die Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Da Schwindelgefühl und Schläfrigkeit häufige Nebenwirkungen darstellen, sollen Patienten auf ihre möglicherweise eingeschränkte Fahrtüchtigkeit resp. Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mässig und traten während der ersten beiden Behandlungswochen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Schwindel. Diese Nebenwirkungen waren meistens vorübergehend und führten im Allgemeinen nicht zum Abbruch der Behandlung.
Die nachfolgende Liste repräsentiert die unerwünschten Wirkungen, welche in klinischen Studien und laut Spontanmeldungen nach der Markteinführung beobachtet wurden.
Diese unerwünschten Wirkungen werden nach folgenden Häufigkeiten aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten sind nicht Placebo-korrigiert.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angst, ungewöhnliche Träume*.
Gelegentlich: Suizidgedanken oder suizidales Verhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Agitiertheit und damit verbundene Symptome* (wie Gereiztheit und Unruhe), Aggression*, Alpträume*, Verwirrtheit, Manie/Hypomanie*(diese Symptome können auch durch die Grunderkrankung bedingt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)).
Selten: Halluzinationen*.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen.
Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit.
Gelegentlich: Migräne, Parästhesie, Restless leg Syndrom*.
Selten: Akathisie*.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: verschwommenes Sehen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Obstipation, Bauchschmerzen, Erbrechen*.
Leber und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte AST- und/oder ALT-Werte (in klinischen Studien wurden Erhöhungen > 3-fach höher als der obere Normbereich bei 1.4% der Patienten unter Agomelatin 25 mg/Tag und 2.5% unter Agomelatin 50 mg/Tag vs. 0.6% unter Placebo beobachtet).
Gelegentlich: erhöhte γ-GT* (Gammaglutamyltransferase) (> 3-fach höher als der obere Normbereich).
Selten: Hepatitis, erhöhte alkalische Phosphatase* (> 3-fach höher als der obere Normbereich), Leberinsuffizienz* (1), Ikterus*.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: vermehrtes Schwitzen, Ekzem, Pruritus*, Urtikaria*.
Selten: erythematöser Ausschlag, Gesichtsödem und Angioödem*.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen.
Gelegentlich: Myalgie*.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Harnretention*.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtszunahme*.
Gelegentlich: Gewichtsabnahme*.
* Nach der Markeinführung aufgetretene unerwünschte Wirkungen, für welche die Häufigkeit anhand der Daten der klinischen Studien berechnet wurde.
(1) Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung wurden wenige Ausnahmefälle mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Es liegen nur begrenzt Erfahrungen zur Überdosierung von Agomelatin vor. Die Erfahrung mit Agomelatin-Überdosierungen zeigte, dass Schmerzen im Epigastrium, Schläfrigkeit, Ermüdung, Agitation, Angst, Anspannung, Schwindel, Zyanose und Unwohlsein berichtet wurden. Eine Person, die 2450 mg Agomelatin eingenommen hatte, erholte sich spontan ohne kardiovaskuläre und biologische Auffälligkeiten.
Behandlung
Für Agomelatin ist kein spezifisches Antidot bekannt. Eine Überdosierung sollte symptomatisch und unter laufender Überwachung behandelt werden. Eine weitere Überwachung in einer spezialisierten Einrichtung wird empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N06AX22
Wirkungsmechanismus
Agomelatin ist ein melatonerger (MT1- und MT2-Rezeptoren) Agonist und 5-HT2C-Antagonist. Bindungsstudien zeigen, dass Agomelatin keinen Effekt auf die Monoaminaufnahme hat und keine Affinität zu α- und β-adrenergen, histaminergen, cholinergen, dopaminergen und Benzodiazepin-Rezeptoren aufweist.
Agomelatin resynchronisiert circadiane Rhythmen in Tiermodellen. Agomelatin erhöht die Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin speziell im frontalen Cortex und hat keinen Einfluss auf den extrazellulären Serotoninspiegel.
Pharmakodynamik
Agomelatin hat in Tiermodellen für Depression (learned helplessness, despair-Test, chronic mild stress) sowie auch in Modellen zu Stress und Angstzuständen antidepressive Effekte gezeigt.
Beim Menschen hat Agomelatin Servier 25 mg Einfluss auf die Phasenverschiebung; es induziert eine Phasenvorverlagerung sowohl des Einschlafens als auch der Absenkung der Körpertemperatur und des Beginns der Melatoninsekretion.
Klinische Wirksamkeit
Episoden einer «Major Depression»
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Agomelatin Servier 25 mg zur Behandlung von depressiven Episoden (Major Depression) wurden in einem klinischen Studienprogramm mit 7900 Patienten untersucht, welche mit Agomelatin Servier 25 mg behandelt wurden.
Zur Untersuchung der Kurzzeit-Wirksamkeit von Agomelatin Servier 25 mg bei depressiven Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen wurden zehn Placebo-kontrollierte Studien mit fixer Dosierung und/oder Dosissteigerung durchgeführt. Nach dem Ende der Behandlung (über 6 oder 8 Wochen) wurde die signifikante Wirksamkeit von Agomelatin 25-50 mg in sechs dieser zehn Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien gezeigt. Der primäre Endpunkt war die Änderung des HAM-D17 Score im Vergleich zu Baseline. Agomelatin zeigte keinen Unterschied gegenüber Placebo in zwei Studien, in denen die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin Placebo überlegen war. Agomelatin wurde nicht direkt mit Paroxetin oder Fluoxetin verglichen, da beide Vergleichssubstanzen eingesetzt wurden, um die Assay-Sensitivität sicherzustellen. Zwei weitere Studien konnten nicht bewertet werden, da sich die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin nicht von Placebo unterschieden. Jedoch war es in diesen Studien nicht zulässig die Startdosis von Agomelatin, Paroxetin oder Fluoxetin zu erhöhen, selbst bei nicht ausreichender Response.
Die Wirksamkeit wurde auch in der Subgruppe der Patienten mit schweren Depressionen (Baseline HAM-D17 ≥25) in den positiven Placebo-kontrollierten Studien beobachtet.
Die Responderraten waren unter Agomelatin Servier 25 mg im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher.
Überlegenheit (2 Studien) oder Nicht-Unterlegenheit (4 Studien) im Vergleich zu SSRI/SNRI (Sertralin, Escitalopram, Fluoxetin, Venlafaxin oder Duloxetin) wurde in sechs von sieben Wirksamkeitsstudien in einer heterogenen Population von depressiven erwachsenen Patienten gezeigt. Die antidepressive Wirksamkeit wurde entweder als primärer Endpunkt oder als sekundärer Endpunkt anhand des HAM-D17 Score bewertet.
In einer von zwei Studien zur Rückfallprävention konnte der Erhalt der antidepressiven Wirksamkeit gezeigt werden. Patienten, die auf eine 8- bzw. 10-wöchige Akutbehandlung mit Agomelatin Servier 25 mg 25-50 mg (einmal täglich, open-label) ansprachen, wurden für weitere 6 Monate entweder auf Agomelatin Servier 25 mg 25-50 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Agomelatin Servier 25 mg 25-50 mg einmal täglich zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (p=0,0001) bezogen auf das primäre Zielkriterium (Prävention eines depressiven Rückfalls), gemessen als Zeit bis zum Auftreten eines Rückfalls. Die Inzidenz für Rückfälle während der 6-monatigen doppelblinden follow-up-Phase betrug 22% für Agomelatin Servier 25 mg bzw. 47% für Placebo.
Die Wirksamkeit von Agomelatin (25 bis 50 mg) bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wurde in einer spezifischen 8-wöchigen Plazebo-kontrollierten Studie nachgewiesen, mit einem statistischen signifikanten Unterschied auf den primären Endpunkt HAM-D-Gesamt score (p=0.013) und auf die Responder Rate (Unterschied zum Placebo von 21%, p=0.004). Bei sehr alten Patienten (≥75 Jahre) konnte keine Verbesserung beobachtet werden. Die Verträglichkeit bei älteren Patienten ist vergleichbar mit der bei jüngeren Erwachsenen.
Eine spezifische kontrollierte Sicherheitsstudie über 3 Wochen wurde bei Patienten mit Episoden einer Major Depression, die sich nur unzureichend unter Paroxetin (einem SSRI) oder Venlafaxin (einem SNRI) verbesserte, durchgeführt. Studienziel war es, unterschiedliche Absetzstrategien bei Umstellung von diesen Antidepressiva auf Agomelatin zu untersuchen: abruptes Absetzen, schrittweises Absetzen über 1 Woche und schrittweises Absetzen über 2 Wochen.
Sowohl nach abruptem als auch bei ausschleichendem Absetzen der vorangegangenen Therapie traten Absetzsymptome auf. Diese Absetzsymptome können mit einem fehlenden frühen Ansprechen auf Agomelatin verwechselt werden.
Der Prozentsatz an Patienten mit zumindest einem Absetzsymptom eine Woche nach Behandlungsende mit SSRI/SNRI war geringer in der Gruppe mit längerer Ausschleichphase (schrittweises Absetzen des bisherigen SSRI/SNRI über einen Zeitraum von 2 Wochen) im Vergleich zur Gruppe mit kurzer Ausschleichphase (schrittweises Absetzen des bisherigen SSRI/SNRI über einen Zeitraum von 1 Woche) sowie zur Gruppe mit abruptem Wirkstoffwechsel (abruptes Absetzen): 56,1%, 62,6% bzw. 79,8%.
Generalisierte Angststörung
Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Agomelatin (25 und 25–50 mg/Tag) wurden in einem klinischen Studienprogramm mit über 1000 Patienten mit Angststörung untersucht.
Agomelatin (25 und 25–50 mg/Tag) zeigte in den drei randomisierten, doppelverblindeten, placebokontrollierten Kurzzeitstudien (bis zu 12 Behandlungswochen) mit Erwachsenen eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber dem Placebo im Hinblick auf die Verbesserung des Gesamtscores der Hamilton-Angst-Skala (HAMA). Die Ansprech- und Remissionsraten waren bei einer Behandlung mit Agomelatin ebenfalls höher als beim Placebo.
Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse des primären Endpunkts (HAM-A-Gesamtscore) und Antwortraten in den Armen Agomelatin 25mg und 25-50mg und Placebo aus den drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Kurzzeitstudien bei erwachsenen Patienten mit generalisierter Angststörung

* Ergebnisse aus dem Agomelatin 25mg/Tag-Arm einschliesslich einer möglichen Dosisanpassung auf 50 mg/Tag.
** HAM-A Antwort: Rückgang des HAM-A Gesamtscores um mindestens 50%.
Die Sensitivität der Messungen wurde anhand einer Studie mit der aktiven Kontrollsubstanz Escitalopram bestätigt.
In 2 der 3 Kurzzeitstudien wurde auch eine Überlegenheit im Hinblick auf die allgemeine Funktionsbeeinträchtigung anhand der Sheehan-Disability-Skala (SDS) festgestellt.
Die Wirksamkeit von Agomelatin wurde zudem in einer Studie mit Patienten mit schwerer generalisierter Angststörung (HAMA-Score ≥25 bei der Inklusion) direkt mit jener von Escitalopram verglichen, wobei als primärer Endpunkt der HAMA-Score herangezogen wurde. In dieser Studie konnte die Nichtunterlegenheit von Agomelatin statistisch nicht nachgewiesen werden, aber die Wirksamkeit wurde klinisch als vergleichbar mit der von Escitalopram bei einem ähnlichen Nutzen-Risiko-Verhältnis in der Behandlung der generalisierten Angststörung angesehen.
In einer Studie zur Rückfallprävention wurde der langfristige Erhalt der therapeutischen Wirksamkeit gezeigt. In dieser Studie wurden jene Patienten, die auf eine unverblindete, 16-wöchige Behandlung mit Agomelatin 25 mg einmal täglich (mit möglicher Dosissteigerung auf 50 mg einmal täglich) ansprachen, randomisiert und erhielten weitere 6 Monate (26 Wochen) lang eine Behandlung mit Agomelatin 25–50 mg täglich oder ein Placebo. Agomelatin 25–50 mg einmal täglich zeigte im Vergleich zum Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit (p=0,046) im Hinblick auf die Verbesserung beim primären Endpunkt, das heisst die Prävention von Angststörungsrückfällen, gemessen anhand der Dauer bis zum Beginn des Rückfalls. Während des sechsmonatigen, doppelverblindeten Beobachtungszeitraums betrug die Inzidenz der Rückfälle 20% in der Agomelatin- und 31% in der Placebo-Gruppe.
In dieser Studie wurden bei jenen Teilnehmenden, welche die Studie bis zur 42. Woche fortsetzten und randomisiert Agomelatin oder ein Placebo erhielten, allfällige Absetzsymptome anhand des DESS-Fragebogens («Discontinuation Emergent Signs and Symptoms») bewertet. Bei diesen Patienten wurde gezeigt, dass nach dem abrupten Absetzen von Agomelatin keine Absetzsymtome auftreten.
Die Wirksamkeit von Agomelatin gegen generalisierte Angststörung bei älteren Patienten wurde nicht in einer eigenen Studie untersucht und die Daten, die für diese Population im Rahmen der Studien zu dieser Indikation erhoben werden konnten, sind sehr begrenzt. Darum kann Agomelatin nicht für Patienten mit Angststörung im Alter von über 65 Jahren empfohlen werden.
Allgemeine Eigenschaften
Bei depressiven Patienten erhöhte Agomelatin Servier 25 mg den langsamwelligen Schlaf (Tiefschlaf), ohne den Anteil des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement) oder die REM-Latenz zu verändern. Agomelatin Servier 25 mg induzierte auch eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzminimum.
Eine Gesamtanalyse verschiedener Studien mit der «Arizona Sexual Experience Scale» (ASEX) ergab, dass Agomelatin Servier 25 mg nicht im Zusammenhang mit sexueller Dysfunktion stand.
In einer Studie zur Beurteilung von Absetzsymptomen mittels des DESS-Fragebogens («Discontinuation Emergent Signs and Symptoms») bei depressiven Patienten in Remission induzierte Agomelatin Servier 25 mg nach abruptem Behandlungsabbruch kein Absetzsyndrom.
Agomelatin Servier 25 mg hat kein Suchtpotential, wie in Studien an gesunden Probanden mithilfe einer speziellen visuellen Analogskala oder auch des 49-Punkte-Fragebogens «Addiction Research Center Inventory» (ARCI) festgestellt wurde.

Pharmakokinetik

Absorption
Agomelatin wird nach oraler Einnahme schnell und gut (≥80%) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist gering (< 5% bei der oralen therapeutischen Dosis) und die inter-individuelle Variabilität ist beträchtlich. Die Bioverfügbarkeit ist bei Frauen höher als bei Männern. Sie wird durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva erhöht und durch Rauchen verringert. Die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.
Im therapeutischen Dosisbereich nimmt die systemische Agomelatin-Exposition proportional zur Dosis zu. Bei höherer Dosierung kommt es zu einer Sättigung des First-Pass-Effekts.
Die Bioverfügbarkeit und Resorptionsrate werden durch Nahrungsaufnahme (normale oder auch stark fetthaltige Speisen) kaum verändert. Die Variabilität nimmt bei stark fetthaltigen Speisen zu.
Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt im steady-state ungefähr 35 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 95%, unabhängig von der Konzentration, und bleibt auch bei zunehmendem Alter sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert. Die ungebundene Fraktion ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion doppelt so hoch.
Metabolismus
Nach oraler Einnahme wird Agomelatin schnell - hauptsächlich durch CYP1A2 in der Leber - metabolisiert. Die Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C19 sind ebenfalls beteiligt, haben jedoch nur einen geringen Anteil am Metabolismus.
Die Hauptmetaboliten, hydroxyliertes und demethyliertes Agomelatin, sind nicht aktiv und werden rasch konjugiert und im Urin ausgeschieden.
Elimination
Die Elimination erfolgt rasch. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt zwischen 1 und 2 Stunden. Die Clearance ist hoch (ungefähr 1100 ml/min) und hauptsächlich metabolisch.
Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend (zu 80%) über den Urin in Form von Metaboliten. Die Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin ist vernachlässigbar.
Die Kinetik ist nach wiederholter Einnahme unverändert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer speziellen Studie bei zirrhotischen Patienten mit leichter chronischer (Child-Pugh Typ A) oder mässiger (Child-Pugh Typ B) Leberfunktionseinschränkung war die Exposition nach Gabe von Agomelatin 25 mg im Vergleich zu entsprechenden Probanden (Alter, Gewicht und Rauchgewohnheiten) ohne Leberfunktionsstörung deutlich erhöht (70-fach bei Typ A bzw. 140-fach bei Typ B) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter beobachtet (n=8; 25 mg als Einzeldosis). Jedoch ist bei Patienten mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten nur begrenzt klinische Daten zur Verfügung stehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Pharmakokinetische Untersuchungen an älteren Patienten (≥65 Jahre) zeigten, dass bei einer Dosis von 25 mg bei Patienten ≥75 Jahre die mittlere AUC und die mittlere Cmax um das 4-Fache und das 13-Fache höher waren als bei Patienten < 75 Jahre. Die Gesamtzahl an Patienten mit einer Dosis von 50 mg war zu gering, um Rückschlüsse zu ziehen. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erfordert.
Ethnische Gruppen
Es liegen keine Daten zum Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Agomelatin vor.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Studien zur Sicherheitspharmakologie haben keinen Effekt von Agomelatin auf den hERG (human Ether à-go-go Related Gene)-Kanal oder auf das Aktionspotential von Purkinje-Zellen beim Hund ergeben. Agomelatin hat keine prokonvulsiven Eigenschaften nach intraperitonealer Applikation von Dosen bis zu 128 mg/kg bei Mäusen und Ratten gezeigt.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei Mäusen, Ratten und Affen wurden sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Verabreichung hoher Dosen sedierende Effekte beobachtet. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Applikation wurde bei Nagern und Affen keine Hepatotoxizität beobachtet.
Genotoxizität
Eine Reihe von in vitro- und in vivo-Standarduntersuchungen zur Genotoxizität ergab, dass Agomelatin kein mutagenes oder klastogenes Potential besitzt.
Kanzerogenität
In Karzinogenitätsstudien induzierte Agomelatin in einer Dosierung, die mindestens 110-mal höher war als die therapeutische Dosis, eine Zunahme der Inzidenz von Lebertumoren bei Ratten und Mäusen. Die Lebertumore stehen höchstwahrscheinlich in Zusammenhang mit einer für Nager spezifischen Enzyminduktion. Die Häufigkeit von gutartigen Mammafibroadenomen bei Ratten nahm bei hohen Expositionen (60-fach höher als die therapeutische Dosis) zu, blieb jedoch im Rahmen der Kontrollen.
Reproduktionstoxizität
Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keinerlei Effekte von Agomelatin auf die Fertilität, die embryofetale Entwicklung sowie auf die prä- und postnatale Entwicklung gezeigt.
Agomelatin geht in die Plazenta und die Föten trächtiger Ratten über.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67'631 (Swissmedic)

Packungen

Packungen mit 28 und 98 Filmtabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève

Stand der Information

August 2022