Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N06AX22
Wirkungsmechanismus
Agomelatin ist ein melatonerger (MT1- und MT2-Rezeptoren) Agonist und 5-HT2C-Antagonist. Bindungsstudien zeigen, dass Agomelatin keinen Effekt auf die Monoaminaufnahme hat und keine Affinität zu α- und β-adrenergen, histaminergen, cholinergen, dopaminergen und Benzodiazepin-Rezeptoren aufweist.
Agomelatin resynchronisiert circadiane Rhythmen in Tiermodellen. Agomelatin erhöht die Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin speziell im frontalen Cortex und hat keinen Einfluss auf den extrazellulären Serotoninspiegel.
Pharmakodynamik
Agomelatin hat in Tiermodellen für Depression (learned helplessness, despair-Test, chronic mild stress) sowie auch in Modellen zu Stress und Angstzuständen antidepressive Effekte gezeigt.
Beim Menschen hat Agomelatin Servier 25 mg Einfluss auf die Phasenverschiebung; es induziert eine Phasenvorverlagerung sowohl des Einschlafens als auch der Absenkung der Körpertemperatur und des Beginns der Melatoninsekretion.
Klinische Wirksamkeit
Episoden einer «Major Depression»
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Agomelatin Servier 25 mg zur Behandlung von depressiven Episoden (Major Depression) wurden in einem klinischen Studienprogramm mit 7900 Patienten untersucht, welche mit Agomelatin Servier 25 mg behandelt wurden.
Zur Untersuchung der Kurzzeit-Wirksamkeit von Agomelatin Servier 25 mg bei depressiven Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen wurden zehn Placebo-kontrollierte Studien mit fixer Dosierung und/oder Dosissteigerung durchgeführt. Nach dem Ende der Behandlung (über 6 oder 8 Wochen) wurde die signifikante Wirksamkeit von Agomelatin 25-50 mg in sechs dieser zehn Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien gezeigt. Der primäre Endpunkt war die Änderung des HAM-D17 Score im Vergleich zu Baseline. Agomelatin zeigte keinen Unterschied gegenüber Placebo in zwei Studien, in denen die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin Placebo überlegen war. Agomelatin wurde nicht direkt mit Paroxetin oder Fluoxetin verglichen, da beide Vergleichssubstanzen eingesetzt wurden, um die Assay-Sensitivität sicherzustellen. Zwei weitere Studien konnten nicht bewertet werden, da sich die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin nicht von Placebo unterschieden. Jedoch war es in diesen Studien nicht zulässig die Startdosis von Agomelatin, Paroxetin oder Fluoxetin zu erhöhen, selbst bei nicht ausreichender Response.
Die Wirksamkeit wurde auch in der Subgruppe der Patienten mit schweren Depressionen (Baseline HAM-D17 ≥25) in den positiven Placebo-kontrollierten Studien beobachtet.
Die Responderraten waren unter Agomelatin Servier 25 mg im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher.
Überlegenheit (2 Studien) oder Nicht-Unterlegenheit (4 Studien) im Vergleich zu SSRI/SNRI (Sertralin, Escitalopram, Fluoxetin, Venlafaxin oder Duloxetin) wurde in sechs von sieben Wirksamkeitsstudien in einer heterogenen Population von depressiven erwachsenen Patienten gezeigt. Die antidepressive Wirksamkeit wurde entweder als primärer Endpunkt oder als sekundärer Endpunkt anhand des HAM-D17 Score bewertet.
In einer von zwei Studien zur Rückfallprävention konnte der Erhalt der antidepressiven Wirksamkeit gezeigt werden. Patienten, die auf eine 8- bzw. 10-wöchige Akutbehandlung mit Agomelatin Servier 25 mg 25-50 mg (einmal täglich, open-label) ansprachen, wurden für weitere 6 Monate entweder auf Agomelatin Servier 25 mg 25-50 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Agomelatin Servier 25 mg 25-50 mg einmal täglich zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (p=0,0001) bezogen auf das primäre Zielkriterium (Prävention eines depressiven Rückfalls), gemessen als Zeit bis zum Auftreten eines Rückfalls. Die Inzidenz für Rückfälle während der 6-monatigen doppelblinden follow-up-Phase betrug 22% für Agomelatin Servier 25 mg bzw. 47% für Placebo.
Die Wirksamkeit von Agomelatin (25 bis 50 mg) bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wurde in einer spezifischen 8-wöchigen Plazebo-kontrollierten Studie nachgewiesen, mit einem statistischen signifikanten Unterschied auf den primären Endpunkt HAM-D-Gesamt score (p=0.013) und auf die Responder Rate (Unterschied zum Placebo von 21%, p=0.004). Bei sehr alten Patienten (≥75 Jahre) konnte keine Verbesserung beobachtet werden. Die Verträglichkeit bei älteren Patienten ist vergleichbar mit der bei jüngeren Erwachsenen.
Eine spezifische kontrollierte Sicherheitsstudie über 3 Wochen wurde bei Patienten mit Episoden einer Major Depression, die sich nur unzureichend unter Paroxetin (einem SSRI) oder Venlafaxin (einem SNRI) verbesserte, durchgeführt. Studienziel war es, unterschiedliche Absetzstrategien bei Umstellung von diesen Antidepressiva auf Agomelatin zu untersuchen: abruptes Absetzen, schrittweises Absetzen über 1 Woche und schrittweises Absetzen über 2 Wochen.
Sowohl nach abruptem als auch bei ausschleichendem Absetzen der vorangegangenen Therapie traten Absetzsymptome auf. Diese Absetzsymptome können mit einem fehlenden frühen Ansprechen auf Agomelatin verwechselt werden.
Der Prozentsatz an Patienten mit zumindest einem Absetzsymptom eine Woche nach Behandlungsende mit SSRI/SNRI war geringer in der Gruppe mit längerer Ausschleichphase (schrittweises Absetzen des bisherigen SSRI/SNRI über einen Zeitraum von 2 Wochen) im Vergleich zur Gruppe mit kurzer Ausschleichphase (schrittweises Absetzen des bisherigen SSRI/SNRI über einen Zeitraum von 1 Woche) sowie zur Gruppe mit abruptem Wirkstoffwechsel (abruptes Absetzen): 56,1%, 62,6% bzw. 79,8%.
Generalisierte Angststörung
Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Agomelatin (25 und 25–50 mg/Tag) wurden in einem klinischen Studienprogramm mit über 1000 Patienten mit Angststörung untersucht.
Agomelatin (25 und 25–50 mg/Tag) zeigte in den drei randomisierten, doppelverblindeten, placebokontrollierten Kurzzeitstudien (bis zu 12 Behandlungswochen) mit Erwachsenen eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber dem Placebo im Hinblick auf die Verbesserung des Gesamtscores der Hamilton-Angst-Skala (HAMA). Die Ansprech- und Remissionsraten waren bei einer Behandlung mit Agomelatin ebenfalls höher als beim Placebo.
Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse des primären Endpunkts (HAM-A-Gesamtscore) und Antwortraten in den Armen Agomelatin 25mg und 25-50mg und Placebo aus den drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Kurzzeitstudien bei erwachsenen Patienten mit generalisierter Angststörung

* Ergebnisse aus dem Agomelatin 25mg/Tag-Arm einschliesslich einer möglichen Dosisanpassung auf 50 mg/Tag.
** HAM-A Antwort: Rückgang des HAM-A Gesamtscores um mindestens 50%.
Die Sensitivität der Messungen wurde anhand einer Studie mit der aktiven Kontrollsubstanz Escitalopram bestätigt.
In 2 der 3 Kurzzeitstudien wurde auch eine Überlegenheit im Hinblick auf die allgemeine Funktionsbeeinträchtigung anhand der Sheehan-Disability-Skala (SDS) festgestellt.
Die Wirksamkeit von Agomelatin wurde zudem in einer Studie mit Patienten mit schwerer generalisierter Angststörung (HAMA-Score ≥25 bei der Inklusion) direkt mit jener von Escitalopram verglichen, wobei als primärer Endpunkt der HAMA-Score herangezogen wurde. In dieser Studie konnte die Nichtunterlegenheit von Agomelatin statistisch nicht nachgewiesen werden, aber die Wirksamkeit wurde klinisch als vergleichbar mit der von Escitalopram bei einem ähnlichen Nutzen-Risiko-Verhältnis in der Behandlung der generalisierten Angststörung angesehen.
In einer Studie zur Rückfallprävention wurde der langfristige Erhalt der therapeutischen Wirksamkeit gezeigt. In dieser Studie wurden jene Patienten, die auf eine unverblindete, 16-wöchige Behandlung mit Agomelatin 25 mg einmal täglich (mit möglicher Dosissteigerung auf 50 mg einmal täglich) ansprachen, randomisiert und erhielten weitere 6 Monate (26 Wochen) lang eine Behandlung mit Agomelatin 25–50 mg täglich oder ein Placebo. Agomelatin 25–50 mg einmal täglich zeigte im Vergleich zum Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit (p=0,046) im Hinblick auf die Verbesserung beim primären Endpunkt, das heisst die Prävention von Angststörungsrückfällen, gemessen anhand der Dauer bis zum Beginn des Rückfalls. Während des sechsmonatigen, doppelverblindeten Beobachtungszeitraums betrug die Inzidenz der Rückfälle 20% in der Agomelatin- und 31% in der Placebo-Gruppe.
In dieser Studie wurden bei jenen Teilnehmenden, welche die Studie bis zur 42. Woche fortsetzten und randomisiert Agomelatin oder ein Placebo erhielten, allfällige Absetzsymptome anhand des DESS-Fragebogens («Discontinuation Emergent Signs and Symptoms») bewertet. Bei diesen Patienten wurde gezeigt, dass nach dem abrupten Absetzen von Agomelatin keine Absetzsymtome auftreten.
Die Wirksamkeit von Agomelatin gegen generalisierte Angststörung bei älteren Patienten wurde nicht in einer eigenen Studie untersucht und die Daten, die für diese Population im Rahmen der Studien zu dieser Indikation erhoben werden konnten, sind sehr begrenzt. Darum kann Agomelatin nicht für Patienten mit Angststörung im Alter von über 65 Jahren empfohlen werden.
Allgemeine Eigenschaften
Bei depressiven Patienten erhöhte Agomelatin Servier 25 mg den langsamwelligen Schlaf (Tiefschlaf), ohne den Anteil des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement) oder die REM-Latenz zu verändern. Agomelatin Servier 25 mg induzierte auch eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzminimum.
Eine Gesamtanalyse verschiedener Studien mit der «Arizona Sexual Experience Scale» (ASEX) ergab, dass Agomelatin Servier 25 mg nicht im Zusammenhang mit sexueller Dysfunktion stand.
In einer Studie zur Beurteilung von Absetzsymptomen mittels des DESS-Fragebogens («Discontinuation Emergent Signs and Symptoms») bei depressiven Patienten in Remission induzierte Agomelatin Servier 25 mg nach abruptem Behandlungsabbruch kein Absetzsyndrom.
Agomelatin Servier 25 mg hat kein Suchtpotential, wie in Studien an gesunden Probanden mithilfe einer speziellen visuellen Analogskala oder auch des 49-Punkte-Fragebogens «Addiction Research Center Inventory» (ARCI) festgestellt wurde.