Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
Pharmakotherapeutische Gruppe: Retinoide zur topischen Anwendung bei Akne vulgaris
ATC-Code D10AD06
Wirkungsmechanismus
Trifaroten, ist ein chemisch stabiles Terphenylsäurederivat mit retinoid ähnlicher Aktivität. Es ist ein wirksamer RARgAgonist, der sich durch seine hohe Spezifität für diesen Rezeptor verglichen zu RARa und RARb (50- bzw. 8-fach, Retinoid-X-Rezeptor (RXR) Aktivität nicht eingerechnet) auszeichnet.
Darüber hinaus moduliert Trifaroten die Retinoid-Zielgene (Differenzierungs- und Entzündungsprozesse) in immobilisierten Keratinozyten und rekonstruierter Epidermis.
Pharmakodynamik
Trifaroten hat im Rhino-Maus-Modell eine ausgeprägte komedolytische Aktivität gezeigt, die eine verringerte Komedonenzahl und eine deutlich erhöhte Epidermisdicke zur Folge hat. In diesem Modell zeigte Trifaroten die gleiche komedolytische Wirkung wie andere bekannte Retinoide, bei einer etwa 10-mal niedrigeren Dosis.
Trifaroten hat auch entzündungshemmende und depigmentierende Wirkungen gezeigt.
Klinische Wirksamkeit
Einmal täglich abends aufgetragene Aklief Creme wurde 12 Wochen lang in 2 randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Parallelgruppen-Studien gleichen Designs evaluiert. Insgesamt wurden 2420 Patienten im Alter von mindestens 9 Jahren mit mittelschwerer Akne vulgaris im Gesicht und am Rumpf (letzteres optional für Kinder zwischen 9 und 11 Jahren) in die Studien eingeschlossen.
Der Akne-Schweregrad wurde für jeden anatomischen Bereich separat auf einer 5-Punkte-Skala, im Gesicht (Investigator's Global Assessment, IGA) und am Rumpf (Physician's Global Assessment, PGA) bewertet, wobei die Akne vulgaris als „mittelschwer“ definiert wurde, wenn „Grad 3-Mittelschwer“ (siehe Tabelle 2) zutraf.
Tabelle 2.Skala für den Akne-Schweregrad nach Gesamturteil des Arztes (IGA und PGA)

Es gab drei co-primäre und drei identische co-sekundäre Studienendpunkte zur Wirksamkeit im Gesicht und am Rumpf in beiden Pivotalstudien: 1) Erfolgsrate basierend auf dem Gesamturteil des Arztes (IGA und PGA), definiert als Prozentsatz der Studienteilnehmer mit «erscheinungsfreier» oder «annähernd erscheinungsfreier» Haut (Grad 0 oder 1) und einer Verbesserung um mindestens 2 Grade in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert, sowie absolute Veränderungen in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert der 2) entzündlichen Läsionen (Papeln und Pusteln) und 3) nicht-entzündlichen Läsionen (Komedonen).
Insgesamt waren 87% der Patienten hellhäutig und 55% weiblich. 34 (1,4%) Patienten waren 9 bis 11 Jahre alt, 1128 (47%) Probanden waren 12 bis 17 Jahre alt, und 1258 (52%) Probanden waren mindestens 18 Jahre alt. Alle Patienten hatten eine mittelschwere Akne vulgaris im Gesicht und 99% am Rumpf. Zu Studienbeginn hatten die Probanden zwischen 7 und 200 (Durchschnitt: 36) entzündliche Läsionen im Gesicht und zwischen 0 und 220 (Durchschnitt: 38) am Rumpf. Ausserdem hatten die Patienten zwischen 21 und 305 (Durchschnitt: 52) nicht-entzündliche Läsionen im Gesicht und zwischen 0 und 260 (Durchschnitt: 46) am Rumpf.
Die IGA und PGA-Erfolgsraten und die mittlere absolute Reduktion der Akne-Läsionszahlen gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Wochen Behandlung sind in den folgenden Tabellen dargestellt:
Tabelle 3: Verbesserung der Gesichtsakne nach «Investigator's Global Assessment» (IGA) und Veränderung der Läsionszahlen in Woche 12 (Intent-to-Treat; Mehrfachimputation)

a) p˂ 0,001 vs. Vehikel
Tabelle 4: Verbesserung der Akne am Rumpf nach «Physician's Global Assessment» (PGA) und Veränderung der Läsionszahlen in Woche 12 (Intent-to-Treat am Rumpf; Mehrfachimputation)

a ) p˂ 0,001 vs. Vehikel
START-Studie
In der START-Studie wurde die Wirkung von Aklief-Creme bei der Aknenarbenbildung während der Behandlung von Akne vulgaris untersucht. Die Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Vehikel-kontrollierte mit intraindividuellem Vergleich (rechte Gesichtshälfte versus linke Gesichtshälfte), in der das Risiko der Bildung atrophischer Narben während der Behandlung von Akne vulgaris bei männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 17 bis 37 Jahren (n=121) untersucht wurde. Patienten mit Akne conglobata, Akne fulminans, sekundärer Akne wie z.B. PCOS, nodulozystischer Akne, sowie Akne, die eine systemische Behandlung erfordert, waren ausgeschlossen. Die Eignung der Probanden wurde in einer 28-tägigen Screening-Phase geprüft. Die in Frage kommenden Probanden wurden zu Beginn der Studie untersucht und nach dem Zufallsprinzip (linkes Gesicht versus rechtes Gesicht) mit Trifarotin-Creme und Trifarotin-Vehikel-Creme über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen behandelt, um einen intraindividuellen, gesplitteten Vergleich durchzuführen.
Bei allen 121 Probanden waren die Ausgangscharakteristika in beiden Gesichtshälften ähnlich, wobei der Schweregrad der Aknenarben laut SGA überwiegend leicht und mittelschwer (>80 %) war und alle Akneläsionen (100 %) laut IGA als mittelschwer und schwer eingestuft wurden. Dabei mussten mindestens 20 entzündeten Läsionen (Papeln und Pusteln) mit maximal 2 Knoten ≥1 cm im Gesicht und mindestens 10 atrophe Akne Narben ≥2 mm vorliegen sowie mindestens 4 atrophe Aknenarben pro Gesichtshälfte vorhanden sein.
Das Durchschnittsalter aller Probanden (N=121) betrug 22 Jahre, mit einem Minimum von 17 Jahren und einem Maximum von 34 Jahren. Die Mehrheit der Probanden (102 [84,3%]) war ≥18 Jahre alt. Die Probanden waren überwiegend weiblich (88 [72,7 %] Probanden), weiss (97 [80,2 %] Probanden) und nicht-hispanisch oder Latino (95 [78,5 %] Probanden).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung der Gesamtzahl atrophischer Aknenarben pro Gesichtshälfte in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt hinsichtlich der Gesamtzahl der atrophischen Aknenarben. Aklief reduzierte signifikant die Gesamtzahl der Aknenarben im Vergleich zur Vehikel Creme (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7: Veränderung der Gesamtzahl der atrophischen Aknenarben in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert durch Imputation fehlender Daten mittels multipler Imputation (Multiple-Imputation-Datasets) unter der Annahme, dass die Daten zufällig fehlen (ITT-Population)

Die absolute Veränderung der Anzahl der atrophischen Aknenarben vom Ausgangswert bis zur 24. Woche zeigte eine stärkere Reduktion der Narbenanzahl in den mit Trifaroten behandelten Bereichen im Vergleich zu den mit der Vehikelcreme behandelten Bereichen (-5,9 vs. -2,7 Narbenanzahl), mit einem statistisch signifikanten bilateralen Unterschied von -3,2 (p-Wert<0,0001). Verschiedene sekundäre Endpunkte und Sensitivitätsanalysen bestätigten das Ergebnis des primären Endpunkts.