Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX17
Wirkungsmechanismus
Capmatinib ist ein hochselektiver und potenter Inhibitor der MET-Rezeptor-Tyrosinkinase. Die hohe MET-Selektivität von Capmatinib wurde in zwei verschiedenen Screening-Panels nachgewiesen, welche auf einen Selektivitätsfaktor von etwa dem 1000-Fachen oder mehr im Vergleich zu mehr als 400 anderen Kinasen oder mutierten Kinasevarianten hinweist. Bei verträglichen Dosen führt die Behandlung mit Capmatinib zu einer Regression von Tumor-Xenotransplantat-Modellen, die vom Lungenkrebs mit u.a. MET-Exon-14-Skipping-Mutationen oder MET-Amplifikation abgeleitet sind. Capmatinib hemmt die MET-Phosphorylierung (sowohl die Autophosphorylierung als auch die durch den Liganden Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) ausgelöste Phosphorylierung), die MET-vermittelte Phosphorylierung von nachgeschalteten Signalproteinen sowie die Proliferation und das Überleben von MET-abhängigen Krebszellen.
Pharmakodynamik
Pharmakodynamische Eigenschaften
Capmatinib induzierte eine Regression in Xenograft-Modellen für mehrere Krebsarten, einschliesslich eines Lungenkrebs-Xenograft-Modells, das eine mutierte MET-Variante ohne Exon 14 exprimierte. Die Beziehung zwischen Pharmakodynamik und Wirksamkeit wurde im S114-Maustumormodell untersucht, wo eine tiefe Regression mit einer mehr als 90%igen Hemmung der MET-Phosphorylierung während des grössten Teils des Dosierungsintervalls assoziiert war.
Kardiale Elektrophysiologie
Capmatinib verlängerte das QT-Intervall nach Gabe der empfohlenen Dosis nicht in einem klinisch relevanten Ausmass. Nach einer Dosis von 400 mg zweimal täglich in klinischen Studien trat bei keinem Patienten ein neuer Wert des QTcF-Intervalls nach der Baseline von über 500 ms auf. Eine Konzentrations-QT-Analyse zeigte, dass der geschätzte mittlere QTcF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert 1.33 ms betrug. Wobei der obere Grenzwert des 90-%-Konfidenzintervalls (CI) bei der mittleren Cmax am Steady State nach zweimaliger täglicher Verabreichung von 400 mg 2.58 ms betrug.
Klinische Wirksamkeit
Lokal fortgeschrittener oder metastasierender NSCLC mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation (unbehandelt und vorbehandelt)
Die Wirksamkeit von Tabrecta für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation wurde in der zentralen, globalen, prospektiven, nicht randomisierten, offenen Phase-II-Studie A2201 (GEOMETRY mono-1) nachgewiesen. Die Patienten (n = 373) wurden aufgrund ihrer vorherigen Behandlung und ihres Status der MET-Dysregulation (Mutation und/oder Amplifikation) in Studienkohorten aufgenommen. Patienten mit MET-Mutationen (n = 160) wurden unabhängig von der MET-Amplifikation in die MET-mutierten Kohorten aufgenommen. Patienten ohne MET-Mutationen wurden auf der Grundlage des Grades ihrer MET-Amplifikation in die MET-amplifizierten Kohorten aufgenommen.
In den MET-mutierten Kohorten mussten die Patienten den Wildtyp-Status des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) (für Exon-19-Deletionen und Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen), anaplastische Lymphom-Kinase (ALK)-negatives Rearrangement und MET-mutierten NSCLC mit mindestens einer messbaren Läsion gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 sowie den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1 aufweisen. Patienten mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die neurologisch instabil waren oder innerhalb der letzten zwei Wochen erhöhte Dosen von Steroiden benötigten, um die ZNS-Symptome in den Griff zu bekommen, Patienten mit klinisch signifikanter unkontrollierter Herzerkrankung oder Patienten, die mit einem MET- oder HGF-Inhibitor vorbehandelt wurden, durften nicht in die Studie eingeschlossen werden.
Die Patienten setzten die Behandlung so lange fort, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine Unverträglichkeit der Therapie dokumentiert wurde oder der Prüfer feststellte, dass die Behandlung dem Patienten keinen klinischen Nutzen mehr brachte.
Der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), die durch die Beurteilung eines Blind Independent Review Committee (BIRC) gemäss RECIST 1.1 ermittelt wurde. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) nach verblindeter unabhängiger Überprüfung (Blinded Independent Review Committee, BICR). Weitere sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum Ansprechen (time-to-response, TTR), das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Krankheitskontrollrate (disease control rate, DCR). Die Wirksamkeitsdaten für unbehandelte und bereits behandelte Patienten wurden unabhängig analysiert.
Wirksamkeitsanalyse (Stichtag: 15. April 2019)
In den MET-mutierten Kohorten wurden insgesamt 97 erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem (2 vorbehandelte Probanden) oder metastasierendem (95 Probanden) NSCLC mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation, die mit einem RNA-basierten klinischen Studien-Assay in einem zentralen Labor bestimmt wurde, aufgenommen und mit Tabrecta behandelt. Die unbehandelte Kohorte (Kohorte 5b) nahm 28 Patienten auf. In die vorbehandelte Kohorte (Kohorte 4) wurden 69 Patienten aufgenommen, die zuvor mit 1 oder 2 Linien systemischer Therapie bei fortgeschrittener Krankheit behandelt worden waren.
Die demographischen Merkmale der Studienpopulation mit MET-mutiertem Karzinom waren 60 % weiblich, medianes Alter 71 Jahre (Altersbereich: 49 bis 90 Jahre), 82 % 65 Jahre oder älter, 75 % weiss, 24 % asiatisch, 0 % schwarz, 60 % haben nie geraucht, 80 % hatten ein Adenokarzinom, 24 % hatten den ECOG-Leistungsstatus 0, 75 % hatten den ECOG-Leistungsstatus 1 und 12 % hatten ZNS-Metastasen. In der vorbehandelten Kohorte (n = 69) hatten 94 % eine vorherige Chemotherapie, 88% eine vorherige platinbasierte Chemotherapie, 28 % eine vorherige Immuntherapie und 23 % zuvor zwei systemische Therapien erhalten.
Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie A2201 (GEOMETRY mono-1) sowohl für unbehandelte als auch für bereits behandelte Patienten mit MET-mutiertem NSCLC sind in den Tabellen 4 und 5 zusammengefasst. Der primäre Endpunkt der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), wie er durch Beurteilung eines BIRC bewertet wurde, wurde unabhängig von der Behandlungslinie erreicht.
Tabelle 4: Zuvor unbehandelte Patienten (Kohorte 5b) mit MET-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastatischem NSCLC – Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die in Studie A2201 (GEOMETRY mono-1) mit Tabrecta behandelt wurden

Tabelle 5: Vorbehandelte Patienten (Kohorte 4) mit MET-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastatischem NSCLC – Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die in Studie A2201 (GEOMETRY mono-1) mit Tabrecta behandelt wurden

Finale Analyse (letzter Patient, letzte Visite (LPLV) 16. Mai 2023)
Zum Zeitpunkt der finalen Analyse der GEOMETRY mono-1 Studie (LPLV: 16. Mai 2023) betrug die durchschnittliche Behandlungsdauer mit Capmatinib in allen MET-mutierten Kohorten 34.9 Wochen (Erstlinie-Patienten: 43.9 Wochen und Zweit-/Drittlinie-Patienten: 27.9 Wochen).
Die finale Analyse basiert auf den Daten von 60 unbehandelten Patienten mit NSCLC mit MET-Mutation, die in Kohorte 5b (28 Patienten), ergänzt durch Kohorte 7 (32 Patienten), eingeschlossen wurden, und von 100 bereits behandelten Patienten mit NSCLC mit MET-Mutation, die in Kohorte 4 (69 in der Zweit-/Drittlinie), ergänzt durch Kohorte 6 (31 Patienten in der Zweitlinie), eingeschlossen wurden.
Die Baseline-Charakteristika stimmten mit der initialen Analyse überein (siehe Wirksamkeitsanalyse Stichtag 15. April 2019). In den vorbehandelten Kohorten (Kohorten 4 und 6) (n = 100) hatten 91 % eine vorherige Chemotherapie, 86 % eine vorherige platinbasierte Chemotherapie, 32 % eine vorherige Immuntherapie und 16 % zuvor zwei systemische Therapien erhalten.
Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie A2201 (GEOMETRY mono-1) sowohl für unbehandelte als auch für bereits behandelte Patienten mit MET-mutiertem NSCLC sind in den Tabellen 6 und 7 zusammengefasst.
Tabelle 6: Zuvor unbehandelte Patienten mit MET-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die in der Studie A2201 (GEOMETRY mono-1) mit Tabrecta behandelt wurden (Letzter Patient, letzte Visite 16. Mai 2023)

Tabelle 7: Vorbehandelte Patienten mit MET-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastatischem NSCLC – Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die in Studie A2201 (GEOMETRY mono-1) mit Tabrecta behandelt wurden (Letzter Patient, letzte Visite 16. Mai 2023)