Pharmakokinetik

Absorption
Beim Menschen erfolgt die Absorption nach oraler Verabreichung von Capmatinib schnell. Die Spitzenplasmaspiegel (Cmax) von Capmatinib wurden bei Krebspatienten nach einer oralen Dosis von 400 mg Capmatinib-Tabletten etwa nach 1 bis 2 Stunden (Tmax) erreicht. Die Absorption nach oraler Verabreichung von Capmatinib-Tabletten wird auf mehr als 70 % geschätzt. Capmatinib zeigte dosisproportionale Erhöhungen der systemischen Exposition (AUCinf und Cmax) über den Dosisbereich von 200 bis 400 mg zweimal täglich.
Einfluss von Nahrungsaufnahme:
Nahrung verändert die Bioverfügbarkeit von Capmatinib nicht in einem klinisch bedeutsamen Ausmass. Tabrecta kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Wenn Capmatinib bei gesunden Probanden zusammen mit Nahrung verabreicht wurde, erhöhte die orale Verabreichung einer einzelnen 600 mg Dosis mit einer fettreichen Mahlzeit die AUCinf von Capmatinib um 46 % im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib auf nüchternen Magen. Die Cmax blieb unverändert. Eine fettarme Mahlzeit hatte bei gesunden Probanden keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Capmatinib-Exposition.
Wenn Capmatinib bei Krebspatienten zweimal täglich mit 400 mg verabreicht wurde, war die Exposition (AUC0-12h) nach Verabreichung von Capmatinib mit Nahrung oder auf nüchternen Magen ähnlich.
Distribution
Capmatinib ist unabhängig von der Konzentration zu 96 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. Das scheinbare mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss/F) beträgt 164 l bei Krebspatienten.
Das Blut-Plasma-Verhältnis betrug 1.5 (Konzentrationsbereich von 10 bis 1'000 ng/ml), sank aber bei höheren Konzentrationen auf 0.9 (Konzentration 10'000 ng/ml), was auf eine Sättigung der Verteilung in den roten Blutkörperchen hinweist.
Metabolismus
Biotransformation
In-vitro- und in-vivo-Studien zeigten, dass Capmatinib hauptsächlich durch den Metabolismus, an dem Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und Aldehydoxidase beteiligt sind, eliminiert wird. Die Biotransformation von Capmatinib erfolgt im Wesentlichen durch Stoffwechselreaktionen der Phase I, einschliesslich C-Hydroxylierung, Lactambildung, N-Oxidation, N-Dealkylierung, Carbonsäurebildung und Kombinationen davon. Die Reaktionen der Phase II beinhalten die Glucuronidierung von oxydierten Metaboliten. Die am häufigsten vorkommende radioaktive Komponente im Plasma ist unverändertes Capmatinib (42.9 % der Radioaktivität AUC0-12h). Der wichtigste zirkulierende Metabolit, M16 (CMN288), ist pharmakologisch inaktiv und macht 21.5 % der Radioaktivität im Plasma AUC0-12h aus.
Elimination
Es wird erwartet, dass etwa 3 Tage nach der oralen Verabreichung von Capmatinib 400 mg zweimal täglich mit einem geometrischen mittleren Akkumulationsverhältnis von 1.39 (Variationskoeffizient (CV): 42.9 %) ein Steady-State erreicht wird. Die effektive Eliminationshalbwertszeit (berechnet auf der Grundlage des geometrischen mittleren Akkumulationsverhältnisses) von Capmatinib beträgt 6.54 Stunden. Der geometrische Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance im Steady-State (CLss/F) von Capmatinib betrug 19.8 l/h.
Capmatinib wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel und die anschliessende Ausscheidung im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einzigen oralen Verabreichung von [14C]-Capmatinib an gesunde Probanden wurden 78 % der gesamten Radioaktivität im Stuhl, davon 42 % als unverändertes Capmatinib und 22 % im Urin wiedergefunden. Die Ausscheidung von unverändertem Capmatinib im Urin ist vernachlässigbar.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurde eine Studie mit Teilnehmern ohne Krebserkrankung und mit verschiedenen Graden von Leberfunktionsstörungen auf der Grundlage der Child-Pugh-Klassifikation durchgeführt, die jeweils eine Einzeldosis von 200 mg Capmatinib erhielten. Die geometrische mittlere systemische Exposition (AUCinf) von Capmatinib war bei Teilnehmern mit leichter (n = 6) bzw. mässiger (n = 8) Leberfunktionsstörung um etwa 23 % bzw. 9 % vermindert und bei Teilnehmern mit schwerer (n = 6) Leberfunktionsstörung um etwa 24 % erhöht im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler (n = 9) Leberfunktion. Die Cmax war bei Teilnehmern mit leichter bzw. mässiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion um etwa 28 % bzw. 17 % verringert, während die Cmax bei Teilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion ähnlich (um 2 % erhöht) war (s. «Dosierung/Anwendung»). Eine leichte, mässige oder schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition von Capmatinib.
Nierenfunktionsstörungen
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 207 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥90 ml/min), 200 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis 89 ml/min) und 94 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis 59 ml/min) umfasste, hatte eine leichte oder mässige Nierenfunktionsstörung keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition von Capmatinib. Tabrecta wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis 29 ml/min) untersucht (s. «Dosierung/Anwendung»).
Alter/Geschlecht/ethnische Zugehörigkeit/Körpergewicht
In der Studie A2201 (GEOMETRY mono-1) waren 61 % der 373 Patienten 65 Jahre oder älter, und 18 % waren 75 Jahre oder älter. Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter/Geschlecht/ethnischer Herkunft/Körpergewicht auf die systemische Exposition von Capmatinib gibt.