Interaktionen

Pharmakokinetischen Interaktionen
In-vitro Daten
Arzneimittelmetabolismus Enzyminhibition
In humanen Lebermikrosomen hatte Perampanel (30 µmol/l) bei den wichtigsten hepatischen CYP- und UGT-Enzymen eine schwach hemmende Wirkung auf CYP2C8 und UGT1A9.
Arzneimittelmetabolismus Enzyminduktion
Verglichen mit Positivkontrollen (einschliesslich Phenobarbital, Rifampicin), wurde für Perampanel bei den wichtigsten hepatischen CYP und UGT-Enzymen eine schwach induzierende Wirkung auf CYP2B6 (30 µmol/l) und CYP3A4/5 (≥3 µmol/l) in gezüchteten humanen Hepatozyten gefunden.
In-vivo Daten
CYP3A-Substrate
Bei gesunden Probanden bewirkte Fycompa (6 mg/Tag über 20 Tage) eine Abnahme der AUC von Midazolam um 13%. Eine grössere Abnahme der Exposition gegenüber Midazolam (oder anderen sensitiven CYP3A-Substraten) kann bei höheren Fycompa-Dosen nicht ausgeschlossen werden.
Cytochrom P450-Induktoren
Bei starken Induktoren von Cytochrom P450 wie Rifampicin und Hypericum ist mit einer Abnahme der Perampanel-Konzentrationen zu rechnen und die Möglichkeit von erhöhten Plasmakonzentrationen reaktiver Metaboliten ist in ihrer Gegenwart nicht auszuschliessen. Felbamat vermindert nachweislich die Konzentrationen bestimmter Arzneistoffe und könnte auch die Perampanel-Konzentrationen vermindern.
Cytochrom P450-Inhibitoren
Bei gesunden Probanden erhöhte der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (400 mg/Tag über 10 Tage) die AUC von Perampanel um 20% und verlängerte die Halbwertszeit von Perampanel um 15% (67,8 h gegenüber 58,4 h). Stärkere Wirkungen können nicht ausgeschlossen werden, wenn Perampanel mit einem CYP3A-Inhibitor mit längerer Halbwertszeit als Ketoconazol kombiniert wird oder wenn der Inhibitor über eine längere Behandlungsdauer angewendet wird. Starke Inhibitoren anderer Cytochrom P450 Isoformen könnten die Perampanel Konzentrationen möglicherweise ebenfalls erhöhen.
Levodopa
Bei gesunden Probanden hatte Fycompa (4 mg/Tag über 19 Tage) keinen Einfluss auf die Cmax oder die AUC von Levodopa.
Antiepileptika
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Fycompa (bis zu 12 mg/Tag) und anderen Antiepileptika (AED) wurden in klinischen Studien untersucht und in der populations-pharmakokinetischen Analysen von vier gepoolten Phase-3-Studien, mit Patienten mit fokalen sowie primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, beurteilt. Die Auswirkungen dieser Wechselwirkungen auf die durchschnittliche Steady-State-Konzentration werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst (die in der Tabelle angegebenen Werte basieren auf populationskinetischen Modellen).

1) Der aktive Metabolit Monohydroxycarbazepin wurde nicht untersucht.
Für einige als Enzyminduktoren bekannte Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Oxcarbazepin) wurde gezeigt, dass sie die Perampanel-Clearance erhöhen und folglich die Plasmakonzentrationen von Perampanel vermindern.
Umgekehrt kann das Absetzen von begleitenden Enzyminduktoren die Perampanel-Plasmakonzentration erhöhen und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Carbamazepin, ein bekanntermassen potenter Enzyminduktor, führte in einer bei gesunden Probanden durchgeführten Studie zu einer Abnahme der Perampanelspiegel um zwei Drittel.
Ein ähnliches Ergebnis fand sich in einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen und Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 12 mg/Tag erhielten. Die Gesamtclearance von Fycompa war erhöht, wenn es zusammen mit Carbamazepin (3-fach), Phenytoin (2-fach) und Oxcarbazepin (2-fach), bekannte Induktoren von Metabolisierungsenzymen, angewendet wurde (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Dieser Effekt ist bei der zusätzlichen Anwendung bzw. beim Absetzen dieser Antiepileptika im Rahmen des Therapieschemas eines Patienten zu berücksichtigen und bei der Therapieführung zu beachten.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 12 mg/Tag erhielten und Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen mit bis zu 8 mg/Tag, hatte Fycompa in der höchsten untersuchten Perampaneldosis (8 resp. 12 mg/Tag) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Clonazepam, Levetiracetam, Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat, Zonisamid, Carbamazepin, Clobazam, Lamotrigin und Valproinsäure.
Die an der Epilepsie-Patientenpopulation durchgeführte pharmakokinetische Analyse zeigte, dass Perampanel die Clearance von Oxcarbazepin um 26% vermindert. Oxcarbazepin wird von der zytosolischen Reduktase rasch in den aktiven Metaboliten Monohydroxycarbazepin umgewandelt. Der Einfluss von Perampanel auf die Monohydroxycarbazepin-Konzentrationen ist nicht bekannt.
Perampanel wird unabhängig von anderen AED entsprechend der klinischen Wirkung dosiert.
Orale Kontrazeptiva
Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva grundsätzlich herabgesetzt sein. Es wird empfohlen eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Intrauterinpessar (IUP), Kondom) anzuwenden.
Bei gesunden Frauen bewirkte Fycompa in einer kontrollierten klinischen Studie bei Gabe von 12 mg (jedoch nicht bei 4 oder 8 mg/Tag) über 21 Tage zusammen mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum nachweislich eine Abnahme der Levonorgestrel-Exposition (die mittleren Cmax- und AUC-Werte nahmen um jeweils 40% ab). Die AUC-Werte von Ethinylestradiol wurden von Fycompa 12 mg nicht beeinflusst, während die Cmax um 18% abnahm. Die Möglichkeit einer verminderten Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva ist bei Mädchen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die Fycompa benötigen, generell in angemessener Weise zu berücksichtigen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pädiatrische Population
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt. Die diesbezügliche Datenlage in der pädiatrischen Population ist begrenzt: In einer populations-pharmakokinetischen Analyse jugendlicher Patienten in den klinischen Studien der Phase 3 wurden keine nennenswerten Unterschiede zwischen dieser Population und der Gesamtpopulation gefunden.
Pharmakodynamische Interaktionen
Alkohol
Die Wirkungen von Perampanel auf Tätigkeiten, die Aufmerksamkeit und Vigilanz erfordern, waren zu den Eigenwirkungen von Alkohol additiv oder sogar supraadditiv. Die Mehrfachdosierung von Perampanel 12 mg/Tag verstärkte die Wirkungen von Alkohol auch bezüglich Wachsamkeit und Aufmerksamkeit und erhöhte das Niveau von Wut, Verwirrtheit und Depression (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Diese Wirkungen können auch beobachtet werden, wenn Fycompa in Kombination mit anderen, das Zentralnervensystem (ZNS) dämpfenden Substanzen, verwendet wird.