Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Perampanel wurde bei gesunden Erwachsenen (18 bis 79 Jahre), Erwachsenen und Jugendlichen mit fokalen und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen sowie bei Erwachsenen mit Parkinson, diabetischer Neuropathie, Multipler Sklerose und Leberfunktionsstörungen untersucht.
Absorption
Perampanel wird nach oraler Applikation schnell und vollständig absorbiert und weist einen vernachlässigbaren First-Pass-Effekt auf (die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 100%).
Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmass der Absorption nicht, verlangsamen aber die Absorptionsrate. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist die maximale Plasmakonzentration verringert und im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand um 2 Stunden verzögert.
Bei gesunden Probanden erhöhten sich die Plasmaspiegel von Perampanel im Bereich von 2 bis 12 mg direkt proportional zu den verabreichten Dosen. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die bis zu 12 mg/Tag und mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen mit bis zu 8 mg/Tag Perampanel in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, wurde ein linearer Zusammenhang zwischen der Dosis und der Plasmakonzentration von Perampanel gefunden.
Perampanel Suspension zum Einnehmen und Perampanel Filmtabletten haben sich unter Nahrungskarenz auf mg/mg-Basis als bioäquivalent erwiesen. Wenn eine 12-mg-Einzeldosis beider Formulierungen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde, erreichte Perampanel Suspension zum Einnehmen die gleiche AUC0-inf und eine etwa 23% geringere Cmax. Die maximalen Plasmaspiegel (Tmax) verzögerten sich um etwa 2 Stunden im Vergleich zu den Filmtabletten. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte jedoch, dass unter simulierten Steady-State- Expositionsbedingungen die Cmax und AUC(0-24h) der Perampanel Suspension zum Einnehmen bioäquivalent zur Tablettenformulierung waren, sowohl unter Nahrungskarenz als auch nach Nahrungsaufnahme.
Bei Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit waren die Cmax und AUC0-inf einer 12-mg-Einzeldosis der Perampanel Suspension zum Einnehmen etwa 22% bzw. 13% niedriger im Vergleich zur Nahrungskarenz.
Distribution
Daten von in-vitro Studien weisen darauf hin, dass Perampanel zu ungefähr 95% an Plasmaproteine gebunden wird.
In-vitro Studien zeigen, dass Perampanel kein Substrat oder signifikanter Inhibitor der organische Anionen transportierenden Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3, der organischen Anionen-Transporter (OAT) 1, 2, 3 und 4, der organischen Kationen-Transporter (OCT) 1, 2 und 3 sowie der Efflux-Transporter P-Glykoprotein und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) ist.
Metabolismus
Perampanel wird durch primäre Oxidation und fortlaufende Glukuronidierung umfassend metabolisiert. Der Metabolismus von Perampanel wird primär durch CYP3A4 und/oder CYP3A5 und zu kleinerem Anteil CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt, basierend auf Resultaten von in-vitro Studien, in welchen rekombinantes humanes CYP und humane Lebermikrosomen verwendet wurden. Nach Anwendung von radioaktiv markiertem Perampanel wurden nur Spuren von Perampanel-Metaboliten im Plasma beobachtet.
Elimination
Nach Einnahme einer radioaktiv markierten Perampanel Dosis wurde bei 8 gesunden älteren Probanden 30% der wiedergefundenen Radioaktivität im Urin und 70% in den Fäzes gemessen. Die wiedergefundene Radioaktivität im Urin und in den Fäzes bestand hauptsächlich aus einer Mischung von oxidativen und konjugierten Metaboliten. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von zusammengefassten Daten aus 19 Phase I Studien betrug die mittlere t½ von Perampanel 105 Stunden. Bei einer Dosierung in Kombination mit dem potenten CYP3A Induktor Carbamazepin betrug die t½ 25 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Perampanel nach einer einzigen 1 mg Dosis wurde in 12 Patienten mit schwacher und mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A respektive B) evaluiert und mit 12 gesunden, demographisch vergleichbaren Probanden verglichen. Die mittlere scheinbare Clearance von ungebundenem Perampanel bei geringfügig beeinträchtigten Patienten lag bei 188 ml/min gegenüber 338 ml/min bei der Kontrollgruppe; bei den mässig beeinträchtigten Patienten lag sie bei 120 ml/min gegenüber 392 ml/min bei der Kontrollgruppe. Die t½ verlängerte sich bei geringfügig beeinträchtigten (306 h gegenüber 125 h) und mässig beeinträchtigten Patienten (295 h gegenüber 139 h) verglichen mit vergleichbaren gesunden Probanden der Kontrollgruppe.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Perampanel wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht systematisch untersucht. Perampanel wird fast ausschliesslich durch Metabolisierung eliminiert, gefolgt von einer schnellen Ausscheidung der Metaboliten; nur Spuren von Perampanel-Metaboliten werden im Plasma beobachtet. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen mit einer Kreatinin-Clearance im Bereich von 39 bis 160 ml/min, die Perampanel in Dosen bis zu 12 mg/Tag in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, wurde die Perampanel-Clearance durch die Kreatinin-Clearance nicht beeinflusst.
In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit primär-generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, die in einer placebokontrollierten Studie bis zu 8 mg/Tag Perampanel erhielten, wurde die Perampanel-Clearance durch die Kreatinin-Clearance nicht beeinflusst.
Geschlecht
In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die Perampanel in Dosen bis zu 12 mg/Tag und von Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen die Perampanel in Dosen bis zu 8 mg/Tag in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, war die Perampanel-Clearance bei Frauen (0.54 l/h) um 18% tiefer als bei Männern (0.66 l/h).
Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen (Alter 12 bis 74 Jahre) und mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (Alter 12 bis 58 Jahre), die Perampanel in Dosen bis zu 8 mg/Tag respektive 12 mg/Tag in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, wurde kein signifikanter Effekt des Alters auf die Perampanel-Clearance gefunden.
Jugendliche (12-18 Jahre)
In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von jugendlichen Patienten in den klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden keine namhaften Unterschiede zwischen dieser Population und der Gesamtpopulation gefunden.