Präklinische Daten

Präklinische Daten mit möglicher Relevanz für die klinische Anwendung sind nachfolgend zusammengefasst:
In einer pharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Körpertemperatur (bis zu +0,6 °C bei 5 mg/kg) beobachtet. In Toxizitätsstudien wurde nach wiederholter Gabe manchmal eine Hypothermie bei höheren Dosierungen beobachtet. In klinischen Studien wurde keine eindeutige Erhöhung oder Verringerung der Körpertemperatur festgestellt.
Die Leber ist als Target nach der wiederholten Gabe hoher Dosierungen in den Toxizitätsstudien ermittelt worden (erhöhtes Gewicht, Zellatrophie und/oder -nekrose). Basierend auf kovalenter Bindung an Makromoleküle akkumuliert Perampanel und erreicht hohe Gewebekonzentrationen in diesem Organ und interagiert mit Cytochrom P450- und UGT-Enzymen sowie dem OAT2-Transportprotein. Bezogen auf die systemische Exposition (AUC) bei an Tieren ermitteltem no-observed-adverse-effect level (NOAEL) und Patienten mit gestörter Leberfunktion beträgt der Sicherheitsabstand ≤1.
Perampanel zeigte keine Gentoxizität in den durchgeführten in vitro- oder in vivo-Studien.
In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurden Keratoakanthome (in männlichen Tieren) und Phäochromozytome (in weiblichen Tieren) in der Kontroll- und, mit höherer Inzidenz, den Perampanel-behandelten Gruppen beobachtet, bei fehlender statistischer Signifikanz. Die Inzidenz lag innerhalb des Bereiches für spontanes Auftreten in älteren Ratten.
In tierexperimentellen Studien wurde eine erhöhte Inzidenz von Hautreaktionen nach UV-Licht Exposition (Faltenbildung, Auftreten weisser oder erythemischer/geröteter Regionen), mit einem Sicherheitsabstand von ≤3 (bezogen auf die systemische Exposition, AUC, und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) beobachtet. Gewebe-Verteilungs-Studien mit 14C-Perampanel zeigten lange Retentionszeiten für die Radioaktivität (bis zu 110 Wochen) im Bulbus oculi bei Nagern und Nichtnagern. Zwar zeigten allgemeine Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung keine behandlungsbedingten ophthalmoskopische oder histopathologische Befunde am Auge.In der 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie wurden allerdings eine dosisabhängige Keratitis (≥3 mg/kg/Tag, Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) sowie Infiltrationen inflammatorischer Zellen/Ulzera der Haut (≥3 mg/kg/Tag, Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) bei Mäusen beobachtet. Die in dieser Studie aufgetretenen nicht-neoplastischen Effekte am Urogenitaltrakt (Dilatationen und mesenchymale Läsionen) lassen sich mit Harnretention/Obstruktionen in Niere und Blase erklären.
In den Fruchtbarkeitsstudien an Ratten wurden bei Weibchen nach hohen Dosen (30 mg/kg; Sicherheitsabstand von <1 bezogen auf die systemische Exposition am no-observed-effect level, NOEL, und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) verlängerte und unregelmässige Zyklen beobachtet; jedoch beeinflussten diese Veränderungen die Fruchtbarkeit und die frühe embryonale Entwicklung nicht. Es gab keine Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit.
Der Übergang in die Muttermilch wurde in Ratten 10 Tage nach der Geburt gemessen. Die Maximalwerte wurden nach einer Stunde erreicht und waren 3,65 mal höher als die Plasmawerte. Perampanel überwindet die Plazentaschranke. Jedoch war der Transfer durch die Plazenta relativ gering; 0,09% oder weniger der applizierten Dosis wurde im Fötus nachgewiesen.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen, jedoch wurde bei Ratten bei Gabe maternal-toxischen Dosen Embryotoxizität beobachtet (Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag). In einer peri- und postnatalen Entwicklungstoxizitätsstudie in Ratten wurden bei toxischen Dosen abnormale Geburten und Pflegebedingungen beobachtet und die Anzahl von Totgeburten beim Nachwuchs war erhöht (Sicherheitsabstand von <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC, am NOEL und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag). Zusätzlich neigte der Geburtenindex und der Lebensfähigkeitsindex 4 Tage nach der Geburt zu tiefen Werten, und es wurde eine Unterdrückung der Gewichtszunahme und eine verzögerte morphologische Differenzierung (verzögerte Öffnung der Vaginalöffnung oder Teilung der balanopreputial Hautfalte) beim Nachwuchs beobachtet. Jedoch wurden im Nachwuchs keine Auswirkungen auf Verhaltens- oder Reproduktionsfunktionen beobachtet.
In Toxizitätstudien an juvenile Ratten und Hunden wurde eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Perampanel im Vergleich zu erwachsenen Tieren bei ähnlicher systemischer Exposition beobachtet.