Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AJ04
Wirkungsmechanismus
Cabotegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) blockiert.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in Zellkulturen
Cabotegravir zeigte eine antivirale Wirkung gegen Laborstämme des Wildtyp-HIV-1, wobei zu einer 50%igen Reduktion der viralen Replikation durchschnittliche Konzentrationen (EC50) von 0,22 nM in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs), 0,74 nM in 293T Zellen und 0,57 nM in MT-4 Zellen erforderlich waren. Beim Test in Zellkulturen gegen ein Panel von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (drei in jeder Gruppe der M-Subtypen A, B, C, D, E, F und G, sowie drei in Gruppe O) zeigte Cabotegravir eine antivirale Aktivität mit EC50-Werten zwischen 0,02 nM und 1,06 nM. Beim Test gegen drei klinische HIV-2-Isolate lagen die EC50-Werte zwischen 0,10 nM und 0,14 nM. Bei Patienten mit HIV-2 liegen keine klinischen Daten vor.
Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen
Kein Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Aktivität verhielt sich antagonistisch zu Cabotegravir (es wurden In-vitro-Tests für die Kombination von Cabotegravir mit Rilpivirin, Lamivudin, Tenofovir und Emtricitabin durchgeführt).
Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen
In-vitro-Tests- ergaben bei MT4-Zellen eine Verschiebung der IC50 von Cabotegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 408 (Extrapolation) und daraus eine geschätzte proteinkorrigierte IC50 (PA-IC50) von 102 nM in PBMC.
Resistenz in vitro
Isolierung aus Wildtyp-HIV-1 und Aktivität gegen resistente Stämme: Während der 112-tägigen Passage von Stamm IIIB wurden keine Viren mit >10-fach erhöhter EC50 von Cabotegravir beobachtet. Nach der Passage von Wildtyp-HIV-1 (mit T124A-Polymorphismus) in Gegenwart von Cabotegravir wurden folgende Integrase (IN)-Mutationen beobachtet: Q146L (Fold-Change-Bereich 1,3-4,6), S153Y (Fold-Change-Bereich 2,8-8,4) und I162M (Fold-Change = 2,8). Der oben genannte Nachweis von T124A entspricht der Selektion einer vorbestehenden Minderheitsvariante, die keine abweichende Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufweist. Bei Passage des Wildtyp-HIV-1-Stamms NL-432 in Gegenwart von 6,4 nM Cabotegravir wurden bis zu Tag 56 keine Aminosäuren-Substitutionen in der Integrase-Region selektiert.
Unter den multiplen Mutanten war der höchste Fold-Change bei den Q148K- oder Q148R- enthaltenden Mutanten zu beobachten. E138K/Q148H bewirkte eine 0,92-fache Verringerung, E138K/Q148K dagegen eine 81-fache Verringerung der Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir. G140C/Q148R, G140S/Q148R und N155H/Q148R führten zu einer 22-, 12-, respektive 61-fachen Verringerung der Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir. N155H veränderte die Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir nicht mehr als 6-fach für andere N155H Doppel-Mutanten.
Resistenz in vivo
In den gepoolten Phase 3 Studien FLAIR und ATLAS (siehe auch Abschnitt Klinische Wirksamkeit) erfüllten nur wenige Personen die Kriterien (zwei aufeinanderfolgende Plasma-HIV-1-RNA-Werte von ≥200 Kopien/ml nach vorheriger Suppression auf <200 Kopien/ml) für bestätigtes virologisches Versagen (Confirmed Virologic Failure, CVF). Es gab in der gepoolten Analyse 7 Fälle von CVF unter Cabotegravir plus Rilpivirin (n=591, 1,2%) respektive 7 Fälle von CVF unter Fortführung einer aktuellen antiretroviralen Standard-Therapie (CAR).
Die drei CVF unter Cabotegravir plus Rilpivirin in Studie 201684 (FLAIR) mit Resistenzdaten waren vom Subtyp A1 mit IN-Substitution L74I, die isoliert betrachtet keine INI-Resistenzen verursacht. Diese Substitution wurde bei Studienbeginn und beim vermuteten virologischen Versagen (Suspected Virologic Failure, SVF) beobachtet. Ferner zeigten zwei Drittel der CVF eine behandlungsbedingte INI-Resistenz-assoziierte Substitution Q148R, während bei einem Drittel G140R mit reduzierter phänotypischer Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir vorlag. Alle drei CVF zeigten eine Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitution (K101E, E138E/A/K/T oder E138K) und zwei Drittel eine reduzierte phänotypische Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin.
Die drei CVF in Studie 201585 (ATLAS) wiesen die Subtypen A, A1 und AG auf. Die zwei CVF mit den Subtypen A und A1 hatten beide eine IN-Substitution L74I, und zwar in PBMC HIV-1-DNA zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt SVF in der HIV-1-RNA. Ferner zeigte ein Drittel der CVF die INI-Resistenz-assoziierte Substitution N155H zum Zeitpunkt SVF. Alle drei CVF zeigten behandlungsbedingte Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitutionen (E138A, E138E/K oder E138K) sowie eine reduzierte phänotypische Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin, während ein Drittel auch eine phänotypische Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufwies. Bei zwei Dritteln der CVF wurden die bei SVF festgestellten Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Substitutionen auch zu Studienbeginn in der HIV-1-DNA von PBMC nachgewiesen.
Im Fall des siebten CVF (FLAIR) hat der betreffende Patient nie eine Injektion erhalten und hatte keine Resistenzmutationen.
In den gepoolten Studien ATLAS und FLAIR wurden die folgenden mit Resistenz gegenüber der langwirkenden Cabotegravir-Injektion assoziierten Substitutionen beobachtet: G140R (n=1), Q148R (n=2) und N155H (n=1).
In der Phase 3b Studie ATLAS-2M (siehe auch Abschnitt »Klinische Wirksamkeit») erfüllten bis Woche 48 10 Patienten die CVF-Kriterien: 8 Patienten (1,5%) im Q8W-Arm und 2 Patienten (0,4%) im Q4W-Arm. 8 Teilnehmer erfüllten die CVF-Kriterien zum oder vor dem Zeitpunkt Woche 24. Zum Zeitpunkt SVF wiesen die 10 CVFs HIV-1 Subtyp A (n=2), A1 (n=2), B (n=4), C (n=1) oder Komplex (n=1) auf.
Zu Studienbeginn hatten im Q8W-Arm 5 Patienten RPV-Resistenz-assoziierte Mutationen Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A oder E138E/A und 1 Patient wies Cabotegravir-Resistenz-Mutation G140G/R (zusätzlich zur oben genannten Y188Y/F/H/L RPV Resistenz-assoziierten Mutation) auf. Zum Zeitpunkt SVF wiesen im Q8W Arm 6 Patienten RPV Resistenz-assoziierte Mutationen auf, wobei bei 2 Patienten zwischen Studienbeginn und Zeitpunkt SVF K101E und bei einem Patienten E138E/K dazu kamen. Der RPV-Fold Change (FC) lag bei 7 Patienten über dem biologischen Cut-off im Bereich zwischen 2,4 bis 15. Fünf der 6 Patienten mit Rilpivirin-Resistenz-assoziierter Substitution hatten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen, N155H (2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (2). Die INSTI-Substitution L74I wurde bei 4 von 7 Patienten beobachtet.
Der Integrase Genotyp- und Phänotyp-Assay schlug bei einem Patienten fehl, für einen anderen Patienten lag der Cabotegravir-Phänotyp nicht vor. Die Fold-Changes für die Q8W-Patienten reichten von 0,6 bis 9,1 für Cabotegravir, 0,8 bis 2,2 für Dolutegravir und 0,8 bis 1,7 für Bictegravir.
Im Q4W Arm zeigte keiner der beiden Patienten mit CVF RPV- oder INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen zu Studienbeginn. Ein Patient wies eine NNRTI Substitution auf, G190Q in Kombination mit dem NNRTI Polymorphismus V189I. Zum Zeitpunkt SVF wies ein Patient unter Behandlung die Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Mutationen K101E + M230L auf und der andere Patient behielt die NNRTI-Substitutionen G190Q + V189I bei mit Zusatz von V179V/I. Beide Patienten zeigten reduzierte Suszeptibilität gegenüber RPV. Zum Zeitpunkt SVF wiesen beide Patienten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Mutationen auf, entweder Q148R + E138E/K oder N155N/H. 1 Patient hatte eine reduzierte Suszeptibilität gegenüber CAB. Keiner der beiden Patienten wies die INSTI-Substitution L74I auf. Die Fold-Changes für die Q4W Patienten betrugen 1,8 und 4,6 für Cabotegravir, 1,0 und 1,4 für Dolutegravir und 1,1 und 1,5 für Bictegravir.
Bis Woche 152 erfüllten 13 Patienten die CVF-Kriterien während der Erhaltungs- und Verlängerungsphase; 2 Patienten (Q8W-Arm) erfüllten die CVF-Kriterien seit der Analyse in Woche 96 (siehe Tabelle 5). Bei zehn Patienten trat CVF vor Woche 48 auf (8 Patienten im Q8W-Arm und 2 Patienten im Q4W-Arm) und 1 Patient (Q8W-Arm) erfüllte die CVF-Kriterien zwischen Woche 48 und Woche 96.
Tabelle 5: Kumulativer Anteil der Patienten, die die CVF erfüllen, nach Visite bis zu Woche 152 Erhaltungsphase + Verlängerungsphase (ITT-E-Population): Studie 207966 Woche 152 Analyse

Zusätzlich zu den 9 Patienten mit CVF in der Q8W-Gruppe erreichten 2 Patienten CVF zwischen den Zeitpunkten Woche 96 und Woche 152 (siehe Tabelle 5). Ein Patient, der aus der Studie 201585 wechselte, nachdem er 1 bis 24 Wochen CAB + RPV LA erhalten hatte, erfüllte die CVF-Kriterien in Woche 112. Zu Studienbeginn wies dieser Patient den IN-Polymorphismus L74I auf. Zum SVF-Zeitpunkt wurden 3 NNRTI-Mutationen beobachtet, K103N und RPV-Resistenz-assoziierte Mutationen, E138A und Y181Y/C. Die INI-Resistenz-assoziierte Mutation Q148R wurde zusammen mit dem L74I-Polymorphismus nachgewiesen. Es wurde eine verminderte phänotypische Anfälligkeit für RPV (FC=3,4) und CAB (FC=9,5) beobachtet. Der HIV-1-Virus-Subtyp war zum Zeitpunkt der SVF A. Der andere Patient erreichte die CVF-Kriterien in Woche 120 und wies zum Zeitpunkt der Baseline keine Resistenz-assoziierten Mutationen auf. Zum Zeitpunkt der SVF wurden die RPV-Resistenzmutationen E138A und M230M/L sowie die INI-Resistenzmutation Q148R festgestellt. Die phänotypische Analyse zeigte eine verminderte RPV- (FC= 16) und CAB-Empfindlichkeit (FC= 3,3). Der Patient trug zum Zeitpunkt der SVF Viren des HIV-1-Subtyps B/C in sich. In der Q4W-Gruppe gab es keine weiteren CVF-Patienten.
Einfluss auf das Elektrokardiogramm
In einer randomisierten, placebokontrollierten Cross-over-Studie mit drei Studienintervallen wurden 42 gesunde Personen in 6 zufällige Sequenzen randomisiert und erhielten entweder drei orale Dosen Placebo, drei orale Dosen Cabotegravir 150 mg im Zeitabstand von je 12 Stunden (die mittlere Steady-State Cmax lag ca. 2,8-, 5,4- und 5,6-fach über der oralen Dosis von 30 mg einmal täglich, der 400 mg Dosis für die monatliche Cabotegravir-Injektion und der 600 mg Dosis für die Cabotegravir-Injektion alle 2 Monate) oder eine Einmaldosis Moxifloxacin 400 mg (aktive Kontrolle). Nach der Korrektur für Baseline und Placebo betrug die längste zeitangepasste mittlere QTc-Änderung nach Fridericia-Korrektur (QTcF) 2,62 ms (einseitiges oberes 90%-KI: 5,26 ms). Cabotegravir führte innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Monatliche Dosierung
Die Wirksamkeit von Cabotegravir wurde in den Phase-III-Studien FLAIR (201584) und ATLAS (201585) untersucht, zwei randomisierten, multizentrischen, aktiv kontrollierten, offenen Parallelgruppenstudien zum Nachweis der Nichtunterlegenheit. Die Primäranalyse erfolgte, nachdem alle Personen den letzten Behandlungstermin in Woche 48 abgeschlossen (bzw. die Studie vorzeitig abgebrochen) hatten.
In der FLAIR Studie erhielten 629 HIV-1-infizierte, ART-naive Patienten über 20 Wochen eine Behandlung unter Beteiligung des Integrase-Strangtransfer-Hemmers Dolutegravir (entweder Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin oder im Fall von HLA-B*5701-positiven Personen Dolutegravir plus 2 andere nukleosidische Reverse Transkriptase-Hemmer). Die virologisch supprimierten Patienten (HIV-1-RNA <50 Kopien pro ml, n=566) wurden anschliessend 1:1 randomisiert und erhielten entweder Cabotegravir plus Rilpivirin oder weiterhin die aktuelle antiretrovirale (CAR) Therapie. Die auf Cabotegravir plus Rilpivirin randomisierten Personen starteten mit einer etwa einmonatigen (mindestens 28-tägigen, maximal 77-tägigen) oralen Einleitungsbehandlung mit einer Cabotegravir 30 mg Tablette plus einer Rilpivirin 25 mg Tablette täglich, gefolgt von Cabotegravir-Injektionen (Monat 1: 600 mg Injektion, ab Monat 2: 400 mg Injektion) plus Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg Injektion, ab Monat 2: 600 mg Injektion) jeden Monat für bis zu 96 Wochen.
In der ATLAS-Studie wurden 616 HIV-1-infizierte, ART-erfahrene, seit mindestens 6 Monaten virologisch supprimierte Personen (HIV-1-RNA <50 Kopien pro ml) 1:1 randomisiert und erhielten ebenfalls entweder Cabotegravir plus Rilpivirin oder weiterhin ihre aktuelle antiretrovirale (CAR)Therapie. Die auf Cabotegravir plus Rilpivirin randomisierten Personen starteten mit einer etwa einmonatigen (mindestens 28-tägigen, maximal 73-tägigen oralen Einleitungsbehandlung mit einer Cabotegravir 30 mg Tablette plus einer Rilpivirin 25 mg Tablette täglich, gefolgt von einer Behandlung mit Cabotegravir-Injektionen (Monat 1: 600 mg Injektion, ab Monat 2: 400 mg Injektion) plus Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg Injektion, ab Monat 2: 600 mg Injektion) über weitere 44 Wochen. In der ATLAS-Studie hatten zu Studienbeginn, vor der Randomisierung, 50%, 17% und 33% der Patienten einen NNRTI, PI bzw. INI als dritte Wirkstoff-Klasse erhalten. Diese Verteilung blieb nach Randomisierung im Kontrollarm (CAR) ähnlich.
In der gepoolten Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin zu Studienbeginn das mediane Alter der Patienten 38 Jahre, ferner waren 27% weiblich, 27% Nicht-Kaukasier, und 7% hatten weniger als 350 CD4+-Zellen pro mm3. Diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich.
Der primäre Endpunkt beider Studien bestand im Anteil von Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).
Eine gepoolte Analyse der Studien FLAIR und ATLAS ergab die Nichtunterlegenheit von Cabotegravir plus Rilpivirin gegenüber CAR hinsichtlich des Anteils an Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma in Woche 48 (1,9% respektive 1,7%). Der adjustierte Behandlungsunterschied zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin und CAR (0,2; 95%-KI: -1,4, 1,7) für die gepoolte Analyse erfüllte das Kriterium der Nichtunterlegenheit (Obergrenze des 95%-KI unter 4%).
Die in FLAIR und ATLAS ermittelten Nichtunterlegenheitsresultate zeigten, dass die Dauer der virologischen Suppression vor Therapiebeginn mit Cabotegravir plus Rilpivirin (5 Monate oder ≥6 Monate) keine Auswirkung auf die Gesamtansprechrate hatte.
Tabellen 6 und 7 zeigen für FLAIR und ATLAS den primären Endpunkt und weitere Ergebnisse zu Woche 48, einschliesslich der Ergebnisse in Bezug auf wichtige Ausgangsmerkmale («Baseline»- Faktoren) der Patienten.
Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in FLAIR und ATLAS nach 48 Wochen (Snapshot-Analyse)

* adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.
† Beinhaltet Personen, die wegen mangelnder Wirksamkeit oder Suppression die Studie abgebrochen haben
N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall, CAB = Cabotegravir, RPV = Rilpivirin, CAR = Current Antiviral Regimen (aktuelle antivirale Therapie).
Tabelle 7: Anteil Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma zu Woche 48 nach wichtigen Ausgangsmerkmalen der Patienten («Baseline»-Faktoren») (Snapshot-Ergebnisse)

BMI= Body Mass Index
PI= Protease-Inhibitor
INI= Integrase-Inhibitor
NNRTI= Nicht-nukleosidischer Reverser Transkriptase-Inhibitor
Sowohl in der FLAIR als auch in der ATLAS Studie waren die Behandlungsunterschiede über die Ausgangsmerkmale der Patienten hinweg (Anzahl CD4+, Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, BMI, Klasse des 3rd Agent zu Studienbeginn) nicht klinisch bedeutsam.
Die Teilnehmenden beider Studien waren vor Tag 1 respektive vor Randomisierung virologisch supprimiert, und es wurde keine klinisch relevante zahlenmässige Veränderung der CD4+ Zellen gegenüber Baseline beobachtet.
Woche 96 FLAIR
In der FLAIR Studie waren die Ergebnisse nach 96 Wochen konsistent mit jenen nach 48 Wochen. Der Anteil der Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml betrug für Cabotegravir plus Rilpivirin (n=283) 3,2% und für CAR (n=283) 3,2% (adjustierter Behandlungsunterschied zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin und CAR: 0,0; 95% CI: -2,9, 2,9).
Woche 124 FLAIR,– Therapiestart direkt mit der Injektion (DTI)
In der FLAIR-Studie wurden zu Woche 124 die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten beurteilt, die sich in der Verlängerungsphase (zu Woche 100) für eine Umstellung von Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Vocabria plus Rilpivirin entschieden hatten. Den Patienten wurde die Möglichkeit gegeben, mit oder ohne orale Einleitungsphase zu wechseln, wodurch eine Gruppe mit oraler Einleitungsphase («Oral Lead-in» (OLI)- Gruppe) (n = 121) und eine Gruppe, die direkt mit den Injektionen begann («Direct to Injection» (DTI)-Gruppe) (n = 111), gebildet wurde.
Zu Woche 124 lag der Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml bei 0,8 % für die Gruppe mit oraler Einleitungsphase bzw. 0,9 % für die Gruppe, die direkt mit den Injektionen begann.
Ausserdem wurden in Woche 124 vergleichbare Virussuppressionsraten (HIV-1 RNA <50 c/ml) in der DTI-Gruppe (110/111 [99,1 %]) und der OLI-Gruppe (113/121 [93,4 %]) verzeichnet.
Dosierung alle 2 Monate
Die Wirksamkeit und Sicherheit der alle 2 Monate verabreichten Cabotegravir-Injektion wurde in einer randomisierten, multizentrischen, parallelarmigen, offenen Phase IIIb Nicht-Inferioritätsstudie, ATLAS-2M (207966), untersucht. Die Primäranalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten ihren Besuch in Woche 48 abgeschlossen oder die Studie vorzeitig abgebrochen hatten.
In der ATLAS-2M Studie wurden 1045 HIV-1-infizierte, ART-erfahrene, virologisch supprimierte Patienten randomisiert (1:1) und erhielten ein Cabotegravir plus Rilpivirin-Injektionsregime, das entweder alle 2 Monate oder monatlich verabreicht wurde.
Patienten, die anfänglich nicht mit Cabotegravir/Rilpivirin behandelt wurden, erhielten eine orale Einleitungsbehandlung, bestehend aus einer Tablette Cabotegravir 30 mg plus einer Tablette Rilpivirin 25 mg täglich, über etwa einen Monat (mindestens 4 Wochen, maximal 85 Tage). Patienten, die auf monatliche Cabotegravir-Injektionen (Monat 1: 600 mg Injektion, ab Monat 2: 400 mg Injektion) und Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg Injektion, ab Monat 2: 600 mg Injektion) randomisiert wurden, erhielten die Behandlung für weitere 44 Wochen. Patienten, die auf alle 2 Monate Cabotegravir-Injektionen (600 mg Injektionen Monat 1, 2, 4 und danach alle zwei Monate) und Rilpivirin-Injektionen (900 mg Injektionen Monat 1, 2, 4 und danach alle zwei Monate) randomisiert wurden, erhielten die Behandlung für weitere 44 Wochen. Vor der Randomisierung erhielten 63%, 13% und 24% der Patienten Cabotegravir/Rilpivirin für 0 Wochen, 1 bis 24 Wochen bzw. >24 Wochen.
Zu Beginn der Studie lag das mediane Alter der Patienten bei 42 Jahren, 27% waren weiblich, 27% waren Nicht-Kaukasier und 6% hatten eine CD4+-Zellzahl von weniger als 350 Zellen pro mm3; diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich.
Der primäre Endpunkt in ATLAS-2M war der Anteil der Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA von ≥50 Kopien/ml zu Woche 48 (Snapshot Algorithmus für die ITT-E-Population).
In ATLAS-2M war Cabotegravir + Rilpivirin jeden 2. Monat verabreicht nicht-inferior gegenüber Cabotegravir + Rilpivirin monatlich verabreicht hinsichtlich des Anteils an Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma in Woche 48 (1,7% respektive 1,0%). Der adjustierte Behandlungsunterschied zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin alle 2 Monate verabreicht und Cabotegravir plus Rilpivirin monatlich verabreicht (0,8; 95% KI: -0,6, 2,2), erfüllte das Kriterium der Nichtunterlegenheit (Obergrenze des 95%-KI unter 4%). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 96 und Woche 152 stimmen mit den Ergebnissen für den primären Endpunkt in Woche 48 überein (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in ATLAS-2M nach 48, 96 und 152 Wochen (Snapshot-Analyse)

* adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.
† Beinhaltet Personen, die wegen mangelnder Wirksamkeit oder Suppression die Studie abgebrochen haben
N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall
Tabelle 9: Anteil Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma zu Woche 48 nach wichtigen Ausgangsmerkmalen der Patienten (Snapshot-Ergebnisse)

BMI= Body Mass Index, CAB = Cabotegravir, RPV = Rilpivirin
In der ATLAS-2M Studie waren die Behandlungsunterschiede für den primären Endpunkt über die Ausgangsmerkmale der Patienten hinweg (Anzahl CD4+, Geschlecht, ethnische Herkunft, BMI, Alter und vorgängige Exposition gegenüber Cabotegravir/Rilpivirin) nicht klinisch bedeutsam.
Post-hoc-Analyse – Faktoren, die mit virologischem Versagen assoziiert sind
In Multivariablen Analysen (MVA) von gepoolten Phase-3-Studien (ATLAS bis Woche 96, FLAIR bis Woche 124 und ATLAS-2M bis Woche 152) wurde der Einfluss verschiedener Faktoren auf das Risiko eines bestätigten virologischen Versagens (CVF) untersucht. Die Analyse der Ausgangsfaktoren (baseline factor analysis - BFA) untersuchte die viralen und Patienten-Charakteristika zu Studienbeginn, sowie das Dosierungsschema (Q4W oder Q8W). Die MVA umfasste die Ausgangsfaktoren und bezog die für nach der Ausgangslinie vorhergesagten Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs bei CVF unter Verwendung von Regressionsmodellen mit einem Variablenauswahlverfahren ein. Nach insgesamt 4291 Personenjahre betrug die unbereinigte CVF-Inzidenzrate 0,54 pro 100 Personenjahre; 23 CFVs wurden gemeldet (1,4 % von 1651 Personen in diesen Studien).
Die BFA zeigte, dass Rilpivirin-Resistenzmutationen (Inzidenzratenverhältnis IRR=21,65, p<0,0001), der HIV-1-Subtyp A6/A1 (IRR=12,87, p<0,0001) und der Body-Mass-Index (IRR=1,09 pro 1 Einheit Anstieg, p=0,04; IRR=3,97 von ≥30 kg/m2, p=0,01) mit CVF verbunden waren. Andere Variablen wie Q4W- oder Q8W-Dosierung, weibliches Geschlecht oder CAB-INSTI resistente Mutationen hatten keinen signifikanten Zusammenhang mit CVF. Eine Kombination von mindestens zwei der folgenden wichtigsten Ausgangsfaktoren waren mit einem erhöhten Risiko für CVF verbunden: Rilpivirin-Resistenzmutationen, HIV-1-Subtyp A6/A1 oder BMI ≥30 kg/m2 (siehe Tabelle 10).
Tabelle 10: Virologische Ergebnisse nach Vorhandensein der wichtigsten Ausgangs-Faktoren von Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Mutationen, Subtyp A6/A11 und BMI ≥30 kg/m2

1 Klassifizierung des HIV-1-Subtyps A1 oder A6 basierend auf dem Panel der Los Alamos National Library aus der HIV-Sequenzdatenbank (Juni 2020).
2 Basierend auf dem FDA-Snapshot-Algorithmus von RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 für ATLAS, in Woche 124 für FLAIR, in Woche 152 für ATLAS-2M.
3 Definiert als zwei aufeinanderfolgende Messungen von HIV-RNA >200 Kopien/ml.
4 Positiv prädiktiver Wert (PPV) <2%; Negativ prädiktiver Wert (NPV) 98,5%; Sensitivität 34,8%; Spezifität 71,9%.
5 PPV 19.3%; NPV 99,1%; Sensitivität 47,8%; Spezifität 96,7%.
6 Analysedatensatz mit allen nicht fehlenden Kovariaten für die Ausgangsfaktoren (von insgesamt 1651 Personen).
7 Analysedatensatz mit allen nicht fehlenden Kovariaten für die multivariable Modellierung einschliesslich der Arzneimittelkonzentrationen.
Bei Patienten mit mindestens zwei dieser Risikofaktoren war der Anteil der Probanden, die eine CVF aufwiesen, höher als bei Patienten ohne oder mit nur einem Risikofaktor, wobei CVF bei 6/24 Patienten [25,0 %, 95 %CI (9,8 %, 46,7 %)], die mit dem zweimonatigen Dosierungsschema behandelt wurden, und bei 5/33 Patienten [15,2 %, 95 %CI (5,1 %, 31,9 %)], die mit dem monatlichen Dosierungsschema behandelt wurden, festgestellt wurde.
Orale Überbrückungstherapie mit anderen ART
In einer retrospektiven Analyse gepoolter Daten aus 3 klinischen Studien (FLAIR, ATLAS-2M und LATTE-2/Studie 200056) waren 29 Patienten eingeschlossen, die eine orale Überbrückungstherapie für eine durchschnittliche Dauer von 59 Tagen (25. und 75. Perzentile 53-135) mit einer anderen ART als Vocabria plus Rilpivirin (alternative orale Überbrückungstherapie) während der Behandlung mit intramuskulären (i.m.) langwirksamen (LA) Vocabria- plus Rilpivirin-Injektionen erhielten. Das mediane Alter der Patienten betrug 32 Jahre, 14% davon waren weiblich, 31% waren nichtkaukasisch, 97% erhielten ein Integrase-Inhibitor (INI)-basiertes Regime als alternative orale Überbrückungstherapie, 41% erhielten einen NNRTI als Teil ihrer alternativen oralen Überbrückungstherapie (einschliesslich Rilpivirin bei 11 von 12 Fällen) und 62% erhielten einen NRTI. Drei Patienten brachen die Behandlung während oder kurz nach der oralen Überbrückungsphase aufgrund von nicht-sicherheitsrelevanten Gründen ab. Bei der Mehrheit (≥96%) der Patienten konnte die virale Suppression (Plasma HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) aufrechterhalten werden. Während der Überbrückung mit einer alternativen oralen Überbrückungstherapie und während der Phase nach der alternativen oralen Überbrückungstherapie (bis zu 2 Injektionen mit Vocabria plus Rilpivirin nach der oralen Überbrückung) wurden keine Fälle von CVF (Plasma HIV-1- RNA ≥200 Kopien/ml) beobachtet.