Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Cabotegravir ist bei gesunden Probanden und HIV-infizierten Patienten ähnlich. Die Variabilität der Pharmakokinetik ist moderat. In Phase-1-Studien mit gesunden Probanden lag die interindividuelle Variabilität (CVb%) für AUC, Cmax und Ctau bei gesunden Personen zwischen 26% und 34% bzw. bei HIV-1-infizierten Personen zwischen 28% und 56%. Die intraindividuelle Variabilität (CVw%) ist geringer als die interindividuelle Variabilität.
Absorption
Cabotegravir wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert mit einer medianen Tmax von 3 Std. nach Gabe der Tablettenformulierung. Die Linearität der Pharmakokinetik von Cabotegravir ist abhängig von Dosis und Formulierung. Nach oraler Gabe der Tablettenformulierung zeigte Cabotegravir eine zur Dosis proportionale bis leicht unterproportionale Pharmakokinetik von 5 mg bis 60 mg. Bei einmal täglicher Gabe stellt sich nach 7 Tagen das pharmakokinetische Gleichgewicht (Steady-State) ein.
Cabotegravir kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, wobei Nahrungsmittel den Umfang der Resorption erhöhten. Die Bioverfügbarkeit von Cabotegravir hängt nicht vom Fettgehalt der Mahlzeit ab: Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt erhöhten die AUC (0-∞) und die Cmax um jeweils 14% gegenüber dem Nüchternzustand. Diese Anstiege sind klinisch nicht signifikant.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Cabotegravir wurde nicht bestimmt.
Distribution
In-vitro-Daten zufolge wird Cabotegravir stark (ca. >99%) an humane Plasmaproteine gebunden. Nach der oralen Gabe von Cabotegravir-Tabletten betrug das durchschnittliche scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Cabotegravir im Plasma 12,3 l. Im Menschen wurde die Vc/F im Plasma auf 5,27 l und die Vp/F auf 2,43 l geschätzt. Diese Volumenschätzungen in Kombination mit einem angenommenen hohen F-Wert lassen eine gewisse Verteilung von Cabotegravir im extrazellulären Raum vermuten.
Cabotegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Nach intramuskulärer Einzelinjektion von 400 mg Cabotegravir lagen 4, 8 bzw. 12 Wochen nach Verabreichung die medianen Konzentrationsverhältnisse von Zervikal- bzw. Vaginalgewebe zu Plasma zwischen 0,16 und 0,28 sowie das mediane Konzentrationsverhältnis von Rektalgewebe zu Plasma bei ≤0,08.
Cabotegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei HIV-infizierten Patienten unter Cabotegravir- plus Rilpivirin-Injektionen lag eine Woche nach Cabotegravir-Injektion im Steady-State (Q4W oder Q8W) das Konzentrationsverhältnis [medianer Bereich] (n=16) von CSF zu Plasma bei 0,003 (Bereich: 0,002 bis 0,004). Bei therapeutischen Cabotegravir-Konzentrationen in der CSF wurden bei 16 Personen (100%) <50 Kopien/ml und bei 15 Personen (94%) <2 Kopien/ml HIV-1-RNA in der CSF (n=16) gemessen. Zum selben Zeitpunkt wurden bei 18 Personen (100%) <50 Kopien/ml und bei 12 Personen (66,7%) <2 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma (n=18) gemessen.
Metabolismus
Cabotegravir wird primär über UGT1A1 und in geringem Umfang über UGT1A9 metabolisiert. Cabotegravir ist die überwiegend zirkulierende Substanz im Plasma und repräsentiert >90% des gesamten im Plasma enthaltenen Radiokohlenstoffs. Nach oraler Gabe wird Cabotegravir im Menschen primär durch Metabolisierung ausgeschieden; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 47% der gesamten oralen Dosis werden als unveränderter Wirkstoff über den Stuhl ausgeschieden. Dabei ist nicht bekannt, in welchem Umfang es sich dabei um nicht resorbierten Wirkstoff oder um das auf biliärem Wege ausgeschiedene Glucuronidkonjugat handelt, welches im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann. Cabotegravir wurde in Gallenproben aus dem Duodenum nachgewiesen. In einigen, aber nicht allen Proben war auch der Glucuronid-Metabolit vorhanden. 27% der oralen Gesamtdosis wird über den Urin ausgeschieden, und zwar primär als Glucuronid-Metabolit (75% der Radioaktivität im Urin, 20% der Gesamtdosis).
Elimination
Populationspharmakokinetischen Analysen zufolge hat Cabotegravir eine mittlere terminale Halbwertszeit von 41 Stunden und eine scheinbare Clearance (CL/F) von 0,21 l/Std beobachtet nach oraler Verabreichung an gesunde Personen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des Geschlechts auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich ist.
Ethnische Zugehörigkeit
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Cabotegravir-Exposition. Somit ist keine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich.
BMI
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des BMI auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine Dosisanpassung aufgrund des BMI erforderlich ist (siehe Klinische Wirksamkeit).
Patienten mit HBV- und HCV-Koinfektion
Zu Personen mit HCV-Koinfektion stehen nur sehr begrenzte Daten für Cabotegravir zur Verfügung. Zu Personen mit HBV-Koinfektion stehen keine Daten für Cabotegravir zur Verfügung.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und entsprechenden lebergesunden Personen beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A oder B) ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) auf die Pharmakokinetik von Cabotegravir wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cabotegravir nicht untersucht.
Ältere Patienten
Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen klinisch relevanten Einfluss des Alters auf die Cabotegravir-Exposition.
Zu Personen über 65 Jahren liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten für Cabotegravir vor.
Genetische Polymorphismen
In einer Metaanalyse von gesunden und HIV-infizierten Personen zeigten HIV-infizierte Personen mit UGT1A1-Genotypen, die einen langsamen Cabotegravir-Metabolismus bedingen, nach Cabotegravir-Injektion eine durchschnittlich 1,2-fache Erhöhung von AUC, Cmax, and Ctau im Steady-State von Cabotegravir gegenüber einer durchschnittlich 1,38-fachen Erhöhung nach Gabe der oralen Formulierung. Dies ist im Einklang mit der durchschnittlich 1,3- bis 1,5-fachen Erhöhung von AUC, Cmax, and Ctau im Steady-State von Cabotegravir, die bei gesunden und HIV-infizierten Personen zusammen nach Gabe der oralen Formulierung gemessen wurde. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch relevant angesehen. Polymorphismen von UGT1A9 waren nicht mit einer abweichenden Pharmakokinetik von Cabotegravir assoziiert. Somit ist bei Personen mit Polymorphismen von UGT1A1 oder UGT1A9 keine Dosisanpassung erforderlich.