Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Die Wirkung einer Langzeitbehandlung mit hochdosiertem Cabotegravir wurde im Rahmen von Toxizitätsstudien mit wiederholten oralen Gaben an Ratten (26 Wochen) und Affen (39 Wochen) untersucht. Es gab keine arzneistoffbedingten unerwünschten Wirkungen bei Ratten oder Affen, denen Cabotegravir oral in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag bei der 27-fachen empfohlenen Höchstdosis [MHRD] von 30 mg oral oder 500 mg/kg/Tag bei der 3,7-fachen MHRD von 30 mg oral verabreicht wurde.
In der 14-tägigen oralen Toxizitätsstudie mit Affen wurde eine Dosis von 1000 mg/kg/Tag nicht vertragen und führte zu Magen-Darm-assoziierten Krankheitsbildern (Gewichtsverlust, Erbrechen, weicher/wässeriger Stuhl und mittlere bis schwere Dehydrierung).
In der 28-tägigen oralen Toxizitätsstudie mit Affen lag die Cabotegravir-Exposition zu Studienende bei einer Dosis von 500 mg/kg/Tag ähnlich hoch wie in der 14-tägigen Studie bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag. Dies deutet darauf hin, dass die in der 14-tägigen Studie beobachtete gastrointestinale Unverträglichkeit auf den oralen Verabreichungsweg und nicht auf eine systemische Toxizität zurückzuführen war.
In einer 3-monatigen Studie mit Ratten wurde Cabotegravir als einmal monatliche subkutane Injektion (bis 100 mg/kg/Dosis), einmal monatliche intramuskuläre Injektion (bis 75 mg/kg/Dosis) oder einmal wöchentliche subkutane Injektion (100 mg/kg/Dosis) verabreicht (>30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg IM). Dabei wurden keine systemischen unerwünschten Wirkungen und keine Zielorgan-Toxizität festgestellt. Bei Tieren, denen 75 mg/kg/Dosis (monatliche IM-Injektionen, (>30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg IM) verabreicht wurden, wurden lokale Entzündungsreaktionen (Erytheme und Ödeme, die als sehr leicht bis schwer eingestuft wurden) festgestellt. Die behandlungsbedingten histologischen Befunde beschränkten sich auf granulomatöse Entzündungen und gemischte entzündliche Zellinfiltrationen an den entsprechenden Injektionsstellen mit korrelierenden makroskopischen Veränderungen.
Mutagenität und Karzinogenität
Cabotegravir hat sich in vitro an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. Cabotegravir war in Langzeitstudien in der Maus bei ~7x und in der Ratte bei ~26x der MRHD von 30 mg oral nicht karzinogen.
Reproduktionstoxizität
Bei oraler Gabe von 1000 mg/kg/Tag Cabotegravir (>25-Faches der humanen Exposition bei empfohlener Höchstdosis für Menschen [MRHD] von 30 mg oral) an Ratten über bis zu 26 Wochen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf männliche oder weibliche Reproduktionsorgane oder die Spermatogenese festgestellt und Cabotegravir zeigte keine funktionellen Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität der männlichen und weiblichen Ratten.
In embryo-fötalen Entwicklungsstudien gab es keine Teratogenität nach oraler Verabreichung von Cabotegravir an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 1'000 oder 2'000 mg/kg/Tag (30-Faches oder 0,66-Faches der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 30 mg oral).
Bei Ratten mit Kaiserschnitt kam es bei 1'000 mg/kg/Tag zu einer Verringerung des fötalen Körpergewichts; da jedoch bei dieser Dosis keine reproduzierbare Wirkung auf das Geburtsgewicht oder das postnatale Wachstum und die Entwicklung natürlich geborener Welpen zu verzeichnen war, wurde der fötale Befund nicht als nachteilig betrachtet. Es wurde gezeigt, dass Cabotegravir die Plazenta von Ratten passiert und Cabotegravir wurde im fötalen Gewebe nachgewiesen. In prä- und postnatalen Studien an Ratten (PPN) verzögerte Cabotegravir bei 1'000 mg/kg/Tag reproduzierbar den Beginn der Geburt und wurde mit einem Anstieg der Totgeburten und nachgeburtlichen Todesfällen in Verbindung gebracht. Es gab keine Auswirkungen auf das Überleben, wenn Föten durch Kaiserschnitt entbunden wurden. Eine niedrigere Dosis von 5 mg/kg/Tag (etwa das 14-Fache der MRHD bei 30 mg oral) war nicht mit Geburtsverzögerungen oder nachgeburtlichen Todesfällen verbunden.