Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) bei 639 Patienten mit multiplem Myelom (MM) wider, darunter 260 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3012), die DARZALEX SC als Monotherapie erhielten, und 149 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3013), die Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (D-Pd) erhielten. Die Daten spiegeln überdies drei unverblindete klinische Studien wider, in denen DARZALEX SC entweder als Monotherapie (n = 31, MMY1004 und MMY1008) oder in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP, n = 67), Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n = 65) oder mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd, n = 67) angewendet wurde (MMY2040). Die Daten spiegeln zudem die Exposition bei 193 Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose wieder, die in einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (AMY3001) die subkutane Darreichungsform von DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) erhielten.
Die Sicherheitsdaten geben auch die Exposition gegenüber intravenösem Daratumumab (16 mg/kg) von 2324 Patienten mit multiplem Myelom wieder, einschliesslich 1910 Patienten, die intravenöses Daratumumab in Kombination mit Hintergrundtherapien erhielten, und 414 Patienten, die intravenöses Daratumumab als Monotherapie erhielten. Es sind auch unerwünschte Wirkungen nach der Marktzulassung berücksichtigt.
Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) bei Anwendung von Daratumumab (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) als Mono- oder als Kombinationstherapie waren IRRs (IV: 39%, SC: 11%), Neutropenie (39%), Infektion der oberen Atemwege (37%), Thrombozytopenie (29%), Diarrhö (29%), Verstopfung (28%), Anämie (27%), periphere sensorische Neuropathie (26%), Fatigue (23%), periphere Ödeme (22%), Übelkeit (22%), Husten (21%) und Pyrexie (21%).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie (11%), Sepsis (3%), Pyrexie (3%), Bronchitis (2%), Infektion der oberen Atemwege (2%), Influenza (1%), Dehydrierung (1%), Diarrhö (1%), Vorhofflimmern (1%), Synkope (1%) und Lungenödem (< 1%).
Das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (bewertet bei 260 und 258 Patienten unter Behandlung mit der subkutanen bzw. intravenösen Darreichungsform in der Phase-III-Studie MMY3012) war dem Sicherheitsprofil der intravenösen Darreichungsform ähnlich mit Ausnahme einer geringeren Rate von IRRs. In der Phase-III-Studie MMY3012 war Neutropenie die einzige unerwünschte Wirkung, die im Zusammenhang mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit berichtet wurde als bei Anwendung von intravenösem Daratumumab (Grad 3 oder 4: 13% vs. 8%).
Bei 43% der Patienten, die DARZALEX SC in Kombination mit VCd erhielten, kam es zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten im Behandlungsarm mit D-VCd auftraten, waren: Pneumonie (9%), Herzversagen (8%) und Sepsis (5%). Zu tödlichen unerwünschten Wirkungen kam es bei 11% der Patienten. Tödliche unerwünschte Wirkungen, die bei mehr als einem Patienten auftraten, waren Herzstillstand (4%), plötzlicher Tod (3%), Herzversagen (3%) und Sepsis (1%).
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen zusammengefasst, die in den klinischen Studien oder nach der Marktzulassung bei den Patienten unter Behandlung mit intravenösem Daratumumab oder mit subkutanen Darreichungsformen DARZALEX berichtet wurden.
Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000) und sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind, wo zutreffend, unerwünschte Wirkungen nach absteigendem Schweregrad präsentiert.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (37%, Grade 3 - 4: 2%), Pneumonie (17%, Grade 3 - 4: 10%), Bronchitis (14%, Grade 3 - 4: 1%).
Häufig: Infektion der Harnwege, Influenza, Sepsis, COVID-19*.
Gelegentlich: Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung von Hepatitis-B-Virus*.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (39%, Grade 3 - 4: 33%), Thrombozytopenie (29%, Grade 3 - 4: 17%), Anämie (27%, Grade 3 - 4: 12%), Lymphopenie (14%, Grade 3 - 4: 11%), Leukopenie (11%, Grade 3 - 4: 6%).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Hypogammaglobulinämie.
Selten: Anaphylaktische Reaktion*.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetitmangel (10%, Grade 3 - 4: 1%).
Häufig: Hyperglykämie, Hypokalzämie, Dehydrierung.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Insomnie (15%, Grade 3 - 4: 1%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (26%, Grade 3 - 4: 3%), Kopfschmerzen (10%, Grad 3: < 1%).
Häufig: Schwindel, Parästhesie, Synkope.
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (21%, Grad 3: < 1%), Dyspnoe (18%, Grade 3 - 4: 2%).
Häufig: Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (29%, Grade 3 - 4: 4%), Verstopfung (28%, Grade 3 - 4: 1%), Übelkeit (22%, Grad 3: 1%), Erbrechen (14%, Grad 3: 1%).
Häufig: Pankreatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (10%, Grad 3: 1%).
Häufig: Juckreiz.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerz (16%, Grade 3 - 4: 2%), Muskelspasmen (11%, Grad 3: < 1%), Arthralgie (10%, Grad 3: < 1%).
Häufig: Muskelskelettale Schmerzen im Brustkorb.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue (23%, Grade 3 - 4: 4%), periphere Ödem (22%, Grade 3 - 4: 1%), Pyrexie (21%, Grade 3 - 4: 1%), Asthenie (18%, Grade 3 - 4: 2%).
Häufig: Schüttelfrost, Reaktionen an der Injektionsstelle (basierend auf Studien mit Daratumumab s. c., n = 832), einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als injektionsbedingt definiert werden.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Infusionsbedingte Reaktionen einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusions-/injektionsbedingt definiert werden: sehr häufig bei Daratumumab i. v. (n = 2324) (39%, Grad 3: 5%) sowie häufig bei Daratumumab s. c. (n = 832).
* nach der Marktzulassung berichtete unerwünschte Wirkung. Die Häufigkeit wird anhand der Spontanmeldungsrate angegeben.
Beschreibung ausgewählter unerwünschten Wirkungen
Infusionsbedingte Reaktionen
In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (n = 832) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 8,2% bei der ersten Injektion von DARZALEX SC (1800 mg, Woche 1), 0,4% bei der Woche 2 Injektion und 1,1% bei nachfolgenden Injektionen. Bei 0,8% der Patienten traten IRRs vom Grad 3 auf. Kein Patient entwickelte IRRs vom Grad 4.
Anzeichen und Symptome von IRRs können Atemwegsbeschwerden wie verstopfte Nase, Husten, Rachenreizungen, allergische Rhinitis, Giemen sowie Pyrexie, Schmerzen im Brustkorb, Juckreiz, Schüttelfrost, Erbrechen Übelkeit und Hypotonie einschliessen. Es traten schwere Reaktionen auf, darunter Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Tachykardie und unerwünschte Wirkungen am Auge (einschliesslich chorioidaler Effusion, akuter Myopie und akutem Winkelblockglaukom) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nach intravenöser Infusion von DARZALEX wurden im Zusammenhang mit IRR auch Fälle von Myokardinfarkt beschrieben.
Reaktionen an der Injektionsstelle (Injection site reactions, ISRs)
In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (n = 832) betrug die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle jeglichen Grades 7,7%. Es gab keine ISRs vom Grad 3 oder 4. Die häufigsten (> 1%) ISR war Erythem.
Infektion
DARZALEX als Monotherapie
Bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Daratumumab-Monotherapie erhielten, war die Inzidenz von Infektionen zwischen Patienten, die DARZALEX in der subkutanen Darreichungsform oder Daratumumab in der intravenösen Darreichungsform erhielten, ähnlich (52,9% bzw. 50,0%). Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei Anwendung subkutaner sowie intravenöser Darreichungsform von DARZALEX mit ähnlicher Häufigkeit (11,7% bzw. 14,3%) auf. Die meisten Infektionen waren beherrschbar und führten selten zum Abbruch der Behandlung. Die am häufigsten gemeldete Infektion (Grad 3 oder 4) in allen Studien war Pneumonie. In den aktiv kontrollierten Studien betrugen die Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen 1 - 4%; tödliche Infektionen waren hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis und wurden bei 2,3% der Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom und bei 1% der bisher nicht behandelten Patienten des aktiven Kontrollarms klinischer Studien mit DARZALEX berichtet.
DARZALEX in Kombinationstherapien
Bei den Patienten mit multiplem Myelom, die intravenöses Daratumumab in einer Kombinationstherapie erhielten, wurden tödliche Infektionen, die hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis waren, bei 2,3% der rezidivierten/refraktären Patienten und bei 1% der bisher nicht behandelten Patienten berichtet.
Bei intravenöser Daratumumab Kombinationstherapie wurden Grad 3 oder 4 Infektionen in Höhe von 21 - 36% bei rezidivierten/refraktären Patienten und von 23 - 32% bei nicht vorbehandelten Patienten beobachtet, wobei Pneumonie die am häufigsten berichtete Grad 3 oder 4 Infektion war. Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen wurden in 1 - 4% der Patienten beobachtet, tödlich verlaufende Infektionen bei 1 - 5% der rezidivierten/refraktären Patienten und bei 1 - 2% der bisher unbehandelten Patienten.
Bei Patienten mit multiplem Myelom, welche die subkutane Darreichungsform von DARZALEX in einer Kombinationstherapie erhielten, wurde Folgendes berichtet:
·Grad 3 oder Grad 4 Infektionen: D-Pd: 28%, Pd: 23%;
·Grad 5 (tödliche) Infektionen: D-Pd: 5%, Pd: 3%.
Anmerkung: D-Pd = Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason, Pd = Pomalidomid-Dexamethason.
Bei Patienten mit AL-Amyloidose, welche die subkutane Darreichungsform von DARZALEX in einer Kombinationstherapie erhielten, war die Inzidenz von Infektionen wie folgt:
Grad 3 oder 4: D-VCd: 17%, VCd: 10%;
Grad 5: D-VCd: 1%, VCd: 1%.
Unter D-VCd traten infektionsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Pneumonie (9%) und Sepsis (5%) auf. Darüber hinaus kam es bei 1% zu einem tödlichen unerwünschten Ereignis infolge von Sepsis.
Anmerkung: D-VCd = Daratumumab-Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason; VCd = Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason.
Kardiale Erkrankungen und AL-Amyloidose-assoziierte Kardiomyopathie
Unter den Patienten mit AL-Amyloidose, die DARZALEX SC in Kombination mit VCd erhielten, hatten 72% zu Behandlungsbeginn eine kardiale Beteiligung nach der Mayo-Klassifikation: Stadium I (3%), Stadium II (46%) und Stadium III (51%). Zu schwerwiegenden kardialen Erkrankungen kam es bei 16% der Patienten (bei 8% der Patienten mit Mayo-Stadium I und II sowie bei 28% mit Stadium III). Schwerwiegende kardiale Erkrankungen, die bei > 2% der Patienten auftraten, beinhalteten Herzversagen (8%), Herzstillstand (4%) und Arrhythmie (4%). Unter der Gabe von DARZALEX SC in Kombination mit VCd traten tödliche kardiale Erkrankungen bei 10% der Patienten auf (bei 5% der Patienten mit Mayo-Stadium I und II sowie bei 19% mit Stadium III). Tödliche kardiale Erkrankungen, die bei mehr als einem Patienten im Behandlungsarm mit D-VCd auftraten, waren Herzstillstand (4%), plötzlicher Tod (3%) und Herzversagen (3%).
Bei einer medianen Nachbeobachtung von 11,4 Monaten waren die Todesfälle (D-VCd 14% gegenüber VCd 15%) in beiden Behandlungsarmen der Studie AMY3001 hauptsächlich auf eine AL-Amyloidose-assoziierte Kardiomyopathie zurückzuführen. Unter D-VCd betrug die Inzidenz von Grad 5 Ereignisse in den Zyklen von 1 - 6 13% und in den Zyklen von 7 und mehr 1%.
Hämolyse
In der Phase-III-Studie MMY3007 wurde bei 2/346 Patienten der D-VMP-Gruppe und bei 1/345 Patienten der VMP-Gruppe eine intravaskuläre Hämolyse vom Grad 1 - 2, die anschliessend wieder abklang, festgestellt. Eine kontinuierliche Überwachung dieses möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach Marktzulassung erfolgen.
Spezialpopulationen
Ältere Patienten
Von den 3549 Patienten, die Daratumumab in der empfohlenen Dosis erhielten (s.c., n = 832; i.v., n = 2717), waren 38% 65 bis 75 Jahre alt und 16% waren 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (n = 1976) waren Lungenentzündung (11%) und Sepsis (4%) die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftraten. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n = 777), war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Menschen (≥75 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung (16%).
Bei Patienten mit neu diagnostiziertem AL-Amyloidosis (n = 193) war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung.
In der Phase-III-Studie MMY3007, in der die Behandlung mit D-VMP mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglichen wurde, stieg die Rate starker, schwerwiegender oder tödlich verlaufender unerwünschter Ereignisse mit dem Patientenalter an. Diese Beobachtung war in beiden Behandlungsarmen in ähnlichem Ausmass festzustellen, sodass zwischen den D-VMP-behandelten und den VMP-behandelten Patienten kein klinisch signifikanter Unterschied bei den altersspezifischen unerwünschten Ereignissen auftrat.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.