Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf Sotorasib
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
Säurereduzierende Arzneimittel
Im Nüchternzustand führte die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen Omeprazol mit einer Einzeldosis von 960 mg Sotorasib zu einer Senkung des Sotorasib-Cmax um 57% (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratio, GMR): 0.43 [90% KI: 0.33, 0.56]) und der AUC um 42% (GMR: 0.58 [90% KI: 0.48, 0.71]).
Im Nüchternzustand führte die gleichzeitige Anwendung wiederholter Dosen Omeprazol (PPI) mit einer Einzeldosis von 960 mg LUMYKRAS und 240 ml eines säurehaltigen Getränks (Cola, keine Light-Variante) zu einer Senkung des Sotorasib-Cmax um 32% (GMR: 0.68 [90% KI: 0.55, 0.84]) und der AUC um 23% (GMR: 0.77 [90% KI: 0.63, 0.95]).
Bei Anwendung zu den Mahlzeiten (Mahlzeiten mit standardisierten Kalorien und mittlerem Fettgehalt) führte die gleichzeitige Anwendung wiederholter Dosen Omeprazol mit einer Einzeldosis von 960 mg Sotorasib zu einer Senkung des Sotorasib-Cmax um 65% (GMR: 0.35 [90% KI: 0.30, 0.41]) und der AUC um 57% (GMR: 0.43 [90% KI: 0.37, 0.50]).
Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Famotidin in einem Zeitraum von 10 Stunden vor und 2 Stunden nach einer Einzeldosis von 960 mg Sotorasib führte zu einer Senkung des Sotorasib-Cmax um 35% (GMR: 0.65 [90% KI: 0.56, 0.76]) und der AUC um 38% (GMR: 0.62 [90% KI: 0.54, 0.72]).
Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit einem PPI oder einem H2-Rezeptorantagonisten wird nicht empfohlen, da keine Erkenntnisse über die Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Sotorasib existieren. Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit einem säurereduzierenden Arzneimittel erforderlich ist, sollte LUMYKRAS 4 Stunden vor oder 10 Stunden nach Anwendung eines lokal wirksamen Antazidums eingenommen werden.
Starke CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit mehreren Dosen eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) führte zu einer Senkung des Sotorasib-Cmax um 35% (GMR: 0.65 [90% KI: 0.59, 0.71]) und der AUC um 51% (GMR: 0.49 [90% KI: 0.42, 0.56]). Von der gleichzeitigen Anwendung von LUMYKRAS mit starken CYP3A4-Induktoren wird abgeraten, da keine Erkenntnisse über die Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Sotorasib existieren.
Weitere Interaktionen
CYP3A4-Inhibitoren
Nach der gleichzeitigen Anwendung einer Einzeldosis von LUMYKRAS mit Itraconazol (einem kombinierten starken CYP3A4-Inhibitor und P-gp-Inhibitor) wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Sotorasib-Exposition beobachtet. Der Einfluss einer starken CYP3A4-Inhibition auf Sotorasib im Steady-State wurde nicht untersucht. Aufgrund der zeitabhängigen Kinetik von Sotorasib ist eine Interaktion nicht ausgeschlossen.
Transportersysteme
Nach der gleichzeitigen Anwendung von LUMYKRAS mit einer Einzeldosis Rifampicin (einem OATP1B1/1B3-Inhibitor) oder Metformin (einem MATE1/MATE2-K-Substrat) wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Sotorasib-Exposition beobachtet.
Einfluss von Sotorasib auf andere Substanzen
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
CYP3A4-Substrate
Sotorasib ist ein moderater CYP3A4-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit CYP3A4-Substraten führte zu einer Senkung ihrer Plasmakonzentration, was die Wirksamkeit dieser Substrate verringern kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit Midazolam (einem sensitiven CYP3A4-Substrat) führte zu einer Senkung des Midazolam-Cmax um 48% (GMR: 0.52 [90% KI: 0.29, 0.93]) und der AUC um 53% (GMR: 0.47 [90% KI: 0.28, 0.79]).
Die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, ist die Dosis des CYP3A4-Substrats entsprechend seiner jeweiligen aktuellen Arzneimittelinformation anzupassen.
P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit einem P-gp-Substrat (Digoxin) führte zu erhöhten Digoxin-Plasmakonzentrationen um 91% für Cmax (GMR: 1.91 [90% KI: 1.57, 2.33]) und um 21% für AUC (GMR: 1.21 [90% KI: 1.11, 1.33]), was zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen von Digoxin führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit P-gp-Substraten, bei denen minimale Veränderungen der Konzentration zu schwerwiegenden Toxizitäten führen können, wird nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, ist die Dosierung des P-gp-Substrats entsprechend seiner Arzneimittelinformation zu reduzieren.
Glutathion-abhängige Elimination
Sotorasib wird u.a. durch nicht-enzymatische Konjugation mit Glutathion eliminiert. Interaktionen mit der Elimination anderer Arzneimittel, die über diesen Weg abgebaut werden, wurden nicht untersucht. Bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Arzneimitteln, deren Elimination kritisch von der verfügbaren Menge an Glutathion abhängt (z.B. Paracetamol) ist Vorsicht geboten.
Weitere Interaktionen
BCRP-Substrate
LUMYKRAS ist ein schwacher BCRP-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit einem BCRP-Substrat führte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen des BCRP-Substrats, wodurch die Wirkungen dieser Substrate gesteigert werden können.
Die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit Rosuvastatin (einem BCRP-Substrat) führte zu einer Erhöhung des Rosuvastatin-Cmax um 70% (GMR: 1.70 [90% KI: 1.19, 2.44]) und der AUC um 34% (GMR: 1.34 [90% KI: 0.99, 1.82]).
Bei gleichzeitiger Anwendung mit LUMYKRAS muss eine Überwachung auf Nebenwirkungen des BCRP-Substrats erfolgen und die Dosierung des BCRP-Substrats entsprechend seiner Arzneimittelinformation reduziert werden.
Transportersysteme
Durch eine gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit Metformin (einem empfindlichen MATE1/2K-Substrat) wurde die Exposition gegenüber Metformin nicht reduziert (GMR für Cmax: 1.00 [90% KI: 0.91, 1.09]; GMR für AUC: 0.99 [90% KI: 0.91, 1.07]). Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit MATE1/2K-Substraten Auswirkungen auf die PK von MATE1/2K-Substraten hat.
In-vitro-Studien legen die Vermutung nahe, dass Sotorasib ein Inhibitor des humanen Organo-Anion-Transporters (OAT)3 und von OATP1B1 ist. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.
Substrate von PXR-regulierten Enzymen
In-vitro-Studien legen die Vermutung nahe, dass Sotorasib Pregnan-X-Rezeptor (PXR)-regulierte Enzyme (z.B. CYP2C-Familie und UGT) induzieren kann. Durch die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit CYP2C8-, CYP2C9- oder CYP2C19-Substraten kann die Exposition gegenüber diesen verringert werden.
CYP Enzyme
In-vitro-Studien zeigten, dass Sotorasib CYP2B6 induzieren kann. Sotorasib hatte in vitro keine inhibierende Wirkung auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6.