Unerwünschte Wirkungen

Wenn nicht anders angegeben, basiert das folgende Sicherheitsprofil von Lurbinectedin auf der Beurteilung von Patienten, die in klinischen Studien behandelt wurden.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Anwendung von Lurbinectedin als Monotherapie
Die folgenden Daten beruhen auf der Exposition von 554 Patienten, welche ZEPZELCA als Einzelsubstanz erhalten hatten. Die Sicherheit von ZEPZELCA wurde in einer offenen Phase-II-Studie zu ausgewählten soliden Tumoren (Basket [n=335]) und in einer randomisierten Phase-III-Studie zu platinresistenten Ovarialkarzinomen (CORAIL [n=219]) beurteilt. Alle Patienten erhielten ZEPZELCA im empfohlenen Dosierungsschema von 3.2 mg/m2 alle 21 Tage. Von diesen Patienten hatten 105 ein SCLC, 230 verschiedene Tumorerkrankungen (Endometriumkarzinom [n=73], neuroendokrine Tumoren [n=32], Ewing-Tumoren [n=28], Keimzelltumoren [n=23], metastasierte BRCA-1/2-assoziierte Mammakarzinome [n=21], Gallengangskarzinome [n=19], Karzinome mit unbekannter Primärlokalisation [n=19] und Kopf-Hals-Tumoren [n=15]) und 219 ein Ovarialkarzinom.
Bei den 554 mit ZEPZELCA als Einzelsubstanz behandelten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer 13.3 Wochen (Spanne: 1.1-162.3) mit einer medianen kumulativen Dosis von 12.6 mg/m2 (Spanne: 3.1-167.1).
In Tabelle 3 und Tabelle 4 sind ausgewählte unerwünschte Wirkungen bzw. Laborwertabweichungen aus der SCLC-Kohorte der Basket-Studie und kombiniert für 554 Patienten der Basket- und CORAIL-Studie aufgeführt.
In der Kohorte der Patienten mit SCLC waren die häufigsten (≥20%) hämatologischen unerwünschten Wirkungen (alle Grade ungeachtet des Zusammenhangs) Anämie (94%), Lymphopenie (86%), Leukopenie (79%), Neutropenie (71%) und Thrombozytopenie (44%). Hämatologische unerwünschte Wirkungen des Grads 3/4, die bei ≥5% der Patienten auftraten, waren Neutropenie (47%), Lymphopenie (44%), Leukopenie (29%), Anämie (10%), Thrombozytopenie (7%) und febrile Neutropenie (5%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der Kohorte der Patienten mit SCLC waren die häufigsten (≥20%) nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen (alle Grade) Ermüdung (59%); Übelkeit (33%); verminderter Appetit (22%); anomale Leberfunktionstests mit erhöhter ALT (72%), AST (45%) und alkalischer Phosphatase (33%) sowie anomale Nierenfunktionstests einschliesslich erhöhtem Kreatinin (83%) entsprechend dem Anstieg gegenüber dem Ausgangswert und 25% entsprechend der oberen Normgrenze (ULN). Die meisten nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen des Grads 3/4 waren von der Häufigkeit gelegentlich; das häufigste Ereignis (bei ≥5% der Patienten) war Ermüdung (8%).
Bei 27% der Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA erhielten, wurde die Dosis wegen unerwünschter Wirkungen verringert.
Zu den unerwünschten Wirkungen, die eine Dosisverringerung bei >2% der Patienten mit SCLC unter ZEPZELCA erforderten, zählten Neutropenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Pneumonie und Ermüdung.
Bei 1.9% der Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA erhielten, musste die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt werden.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen und Laborwertabweichungen aus klinischen Studien (Lurbinectedin-Monotherapie)
Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der Patienten auftraten

Hinweise:
a Zusammengefasst: Lungeninfektion, atypische Pneumonie und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
b Zusammengefasst: Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Hypästhesie, Dysästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie und Polyneuropathie
c Zusammengefasst: Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden, Schmerzen Unterbauch, gastrointestinale Schmerzen und epigastrische Beschwerden
d Zusammengefasst: Glossitis, Mundulzeration, aphthöses Ulkus und Gingivitis
e Zusammengefasst: makulopapulöser Ausschlag, Urtikaria, erythematöser Hautausschlag, papulöser Ausschlag und Erythem
f Zusammengefasst: generalisierter Pruritus
g Zusammengefasst: Rückenschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Myalgie, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend und Nackenschmerzen
h Zusammengefasst: Asthenie
i Zusammengefasst: Ödem und Ödem peripher
j Zusammengefasst: Schmerzen an der Katheterstelle, Entzündung an der Katheterstelle, katheterstellenbedingte Reaktion, Infektion im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Infektion an der Katheterstelle, Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, Phlebitis an der Infusionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle
k Labordaten für Grad ≥ 3 ungeachtet des Zusammenhangs
Ein tödlicher Fall von Pneumonitis wurde bei einem Patienten aus der Basket-Studie gemeldet.
Tabelle 4: Laborwertabweichungen, die bei ≥10% der Patienten auftraten, ungeachtet des Zusammenhangs

* Siehe Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
** NCI- CTCAE v 4.0 / NCI- CTCAE v 3.0
Anwendung von Lurbinectedin in Kombination mit Atezolizumab
Die Sicherheit von Lurbinectedin in Kombination mit Atezolizumab wurde in IMforte untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie, in der 242 Patienten mit ES-SCLC ohne Progression der Erkrankung nach der Erstlinien-Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid eine Erhaltungstherapie mit Lurbinectedin 3.2 mg/m2 i.v. und Atezolizumab 1200 mg i.v. an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus bis zu einem Krankheitsfortschritt oder inakzeptabler Toxizität erhielten.
Bei den 242 Patienten, die ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten, betrug die mediane Dauer der Lurbinectedinexposition 4.4 Monate.
Die häufigsten Nebenwirkungen inkl. Laborwertabweichungen (≥20%) waren Lymphopenie (57.3%), Thrombozytopenie (54.8%), Anämie (48.5%), Leukopenie (38.6%), Übelkeit (37.6%), Neutropenie (37.2%), Ermüdung/Asthenie (34.3%), erhöhte alkalische Phosphatase (30.7%), verringertes Natrium (28.6%), erhöhte Alaninaminotransferase (28.2%), verringertes Kalzium (26.1%), erhöhte Aspartataminotransferase (25.8%), erhöhtes Kreatinin (Labor: 22.1%), verringertes Magnesium (20.6%) und verringertes Albumin (20.1%).
Bei 5% der Patienten, die ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten, traten tödliche Nebenwirkungen auf. Zu diesen zählten Herz-Kreislauf-Stillstand, Myokardinfarkt (jeweils 2 Patienten), COVID-19-Pneumonie, Pneumonie, virale Pneumonie, Sepsis, Neutropenie, Infektion des vaskulären Zugangssystems und febrile Neutropenie (jeweils 1 Patient).
Bei 34.1% der Patienten, die ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei über 2% auftraten, waren Pneumonie (2.9%), Atemwegsinfektion (2.1%), Dyspnoe (2.1%) und verminderte Thrombozytenzahl (2.1%).
Die Behandlung mit ZEPZELCA wurde bei 5.8% der Patienten, die ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab erhielten, aufgrund von Nebenwirkungen permanent abgebrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die ein permanentes Absetzen von ZEPZELCA erforderten, waren eine verringerte Neutrophilenzahl und Anämie (jeweils 1.2%).
Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung mit ZEPZELCA führten, traten bei 28.9% der Patienten auf, die ZEPZELCA zusammen mit Atezolizumab erhielten; die häufigsten Nebenwirkungen (≥2%), die zum Abbruch der Behandlung führten, waren Anämie (5.04%), Ermüdung/Asthenie (4.6%), verringerte Neutrophilenzahl (3.3%), verminderte Thrombozytenzahl (2.9%), COVID-19 und Neutropenie (jeweils 2.1%).
Zu einer Reduktion der ZEPZELCA-Dosis aufgrund von Nebenwirkungen kam es bei 16.1% der Patienten, die ZEPZELCA zusammen mit Atezolizumab erhielten. Zu den Nebenwirkungen, die eine Dosisreduktion erforderten und bei ≥2% der Patienten, die ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab erhielten, gehörten eine verringerte Thrombozytenzahl (3.3%), Ermüdung/Asthenie (3.1%), Übelkeit (2.1%) und Erbrechen (2.1%).
Bei insgesamt 16.9% aller Patienten im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm (n = 242) in der IMforte-Studie kam es zu (Thrombo-) Phlebitis/vaskulären Entzündungsereignissen jeden Grades verglichen mit 0.8% im Atezolizumab-Arm von IMforte (n = 240), 2.9% im Atezolizumab-Monotherapie-Pool (n = 3178) und 5.8% im Lurbinectedin-Monotherapie-Pool (n = 554). Die Mehrzahl aller Ereignisse im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm wurde als prüfpräparatbedingt eingestuft, insbesondere in Bezug auf Lurbinectedin (absolut 9.5%/relativ 56%), und erforderte Behandlung (11.2%/66%). Die meisten Fälle im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm betrafen Phlebitis und nicht weiter bestimmte Thrombophlebitis. Die Mehrzahl aller (Thrombo-)Phlebitis-/vaskulären Entzündungsereignisse im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm war von Grad 1 bis 2 (absolut 15.7%/relativ 93%) sowie nicht schwerwiegend (15.2%/90%) und die Mehrzahl klang bis zum Datenstichtag ab (56.1%). Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten betrug etwa 3 Monate und der mediane Zeitraum vom Auftreten bis zum Abklingen betrug 79 Tage, wobei Phlebitis und Thrombophlebitis als häufigste Fälle schneller abklangen (etwa 1 bis 1.5 Monate).
Die in den klinischen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen werden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit in Tabellen 5 und 6 angegeben.
Tabellarische Auflistung unerwünschter Wirkungen
Häufigkeiten werden definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und «Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)». Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die in IMforte mit Lurbinectedin und Atezolizumab behandelt wurden

Tabelle 6: Laborwertabweichungen, die sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten und bei ≥20% der Patienten mit SCLC im extensiven Stadium auftraten, die in IMforte ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten

Auflistung unerwünschter Wirkungen aus Meldungen nach Markteinführung
Gelegentlich ist über Fälle von Extravasation im Rahmen der Anwendung von ZEPZELCA nach der Markteinführung berichtet worden. In wenigen Fällen wurde über Gewebsnekrosen berichtet, die ein Debridement erforderlich machten.
Selten ist über Fälle von Rhabdomyolyse im Rahmen der Anwendung von ZEPZELCA nach der Markteinführung berichtet worden.
Selten ist über Fälle von Tumorlysesyndrom im Rahmen der Anwendung von ZEPZELCA nach der Markteinführung berichtet worden.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Knochenmarksuppression und Lebertoxizität (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Weitere Spezialpopulationen
Ältere Patienten (Alter ≥65 Jahre)
Basierend auf der pivotalen Basket-Studie traten während der Behandlung mit Lurbinectedin, die folgenden unerwünschten Wirkungen des Grads ≥3 mit einer Häufigkeit von >5% auf: Ermüdung (18.9%), febrile Neutropenie (10.8%), Sepsis (10.8%), Hyponatriämie (8.1%), periphere Neuropathie (5.4%); Dyspnoe (8.1%); Hyperglykämie (5.4%); Pneumonie (5.4%). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse des Grads ≥3, die mit einer Häufigkeit von >5% auftraten, waren: febrile Neutropenie (10.8%), Sepsis (10.8%), Hyponatriämie (5.4%), periphere Neuropathie (5.4%) und Pneumonie (5.4%).
Während der Behandlung aufgetretene Laborwert-Anomalien des Grads ≥3, die mit einer Häufigkeit von >5% auftraten, waren: Neutropenie (59.5%), Lymphopenie (54.1%), Leukopenie (37.8%), Anämie (13.5%) und Thrombozytopenie (10.8%).
Von den 242 Patienten mit ES-SCLC, denen ZEPZELCA und Atezolizumab in IMforte verabreicht wurde, waren 124 (51%) mindestens 65 Jahre alt und 29 (12%) mindestens 75 Jahre alt.
Tabelle 7: Vergleichende Zusammenfassung für Patienten <65 Jahren im Vergleich zu ≥65 Jahren, die Atezolizumab + Lurbinectedin erhielten

UE jeden Schweregrads (alle Ereignisse), die bei älteren Patienten ≥10% häufiger auftraten, umfassten Anämie und Muskel-Skelett-Schmerzen. UE mit Grad ≥3, die bei älteren Patienten ≥2% häufiger auftraten, waren Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Arthralgie. Das bei älteren Patienten ≥2% häufiger auftretende schwerwiegende UE war Neutropenie. Das bei älteren Patienten ≥2% häufiger zum Behandlungsabbruch führende UE war Neutropenie.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.