Zusammensetzung

Wirkstoffe
Sapropterindihydrochlorid.
Hilfsstoffe
Mannitol, Kaliumcitrat, Ascorbinsäure (E 300), Sucralose.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sapropterin Dipharma wird traditionell zur Behandlung von Hyperphenylalaninämie (HPA) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Phenylketonurie (PKU), die auf diese Behandlung angesprochen haben, und zur Behandlung von Hyperphenylalaninämie bei Erwachsenen und Kindern mit Tetrahydrobiopterin(BH4)-Mangel angewendet, die auf diese Behandlung angesprochen haben. BH4-Mangel kann mit PTPS-, DHPR-, GCH1- oder PCD-Mangel einhergehen.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Sapropterin Dipharma sollte von einem in der Behandlung der PKU und des BH4-Mangels erfahrenen Facharztes eingeleitet und überwacht werden.
Eine wirksame Überwachung der diätetischen Phenylalanin- und der Gesamtproteinaufnahme ist während der Therapie mit Sapropterin Dipharma erforderlich, um eine adäquate Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel und eine ausgewogene Ernährung sicherzustellen.
Da die HPA, sowohl verursacht durch eine PKU als auch durch einen BH4-Mangel, einen chronischen Zustand darstellt, ist Sapropterin Dipharma bei positivem Ansprechen zur Langzeittherapie bestimmt.
Die Patienten sollten regelmässig überwacht werden, um die Dosierung an die Toleranz gegenüber Phenylalanin anzupassen.
Sapropterin Dipharma ist in Beuteln zu 100 mg oder 500 mg erhältlich. Die nach Körpergewicht errechnete Tagesdosis sollte auf den nächsten 100 mg-Wert gerundet werden. Beispielsweise sollte eine errechnete Dosis von 401 bis 450 mg auf 400 mg abgerundet werden, was 4 Beuteln entspricht. Eine berechnete Dosis von 451 mg bis 499 mg sollte auf 500 mg aufgerundet werden, was 5 Beuteln zu 100 mg oder 1 Beutel zu 500 mg entspricht.
Dosisanpassung/Titration
Die Behandlung mit Sapropterin Dipharma kann die Phenylalaninblutspiegel unter den erwünschten therapeutischen Wert absenken. Eine Anpassung der Dosis von Sapropterin Dipharma oder Änderung der diätetischen Phenylalaninzufuhr können notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel im erwünschten therapeutischen Bereich zu erreichen und aufrechtzuerhalten.
Falls eine ungenügende Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel während der Therapie mit Sapropterin Dipharma beobachtet wird, sollten die medikamentöse und diätetische Compliance des Patienten überprüft werden, bevor eine Dosisanpassung von Sapropterin Dipharma in Erwägung gezogen wird.
Eine Unterbrechung der Behandlung mit Sapropterin Dipharma sollte nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Dabei kann eine häufigere Überwachung erforderlich werden, da die Phenylalaninblutspiegel ansteigen können. Eine Anpassung der Diät kann notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs aufrechtzuerhalten.
Beginn der Therapie
Ermittlung des Ansprechens
Es ist von elementarer Bedeutung, die Behandlung mit Sapropterin Dipharma so früh wie möglich zu beginnen, um das Auftreten von irreversiblen, klinischen Manifestationen neurologischer Funktionsstörungen bei pädiatrischen Patienten und kognitive Defizite und psychiatrische Störungen bei Erwachsenen aufgrund von anhaltend erhöhten Phenylalaninblutspiegeln zu verhindern.
Das Ansprechen auf dieses Arzneimittel wird durch eine Abnahme der Phenylalaninspiegel im Blut ermittelt.
Die Phenylalaninblutspiegel sollten vor Beginn der Anwendung und eine Woche nach der Anwendung von Sapropterin Dipharma in der empfohlenen Anfangsdosis bestimmt werden. Wenn eine nicht zufriedenstellende Senkung der Phenylalaninblutspiegel beobachtet wird, kann die Dosierung auf ein Maximum von 20 mg/kg/Tag erhöht werden, unter kontinuierlicher, wöchentlicher Überwachung der Phenylalaninblutspiegel über einen Zeitraum von einem Monat. Die diätetische Phenylalaninzufuhr sollte in diesem Zeitraum konstant gehalten werden.
Als zufriedenstellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥30 % oder ein vom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die während der beschriebenen einmonatigen Testphase nicht in diesem Mass ansprechen, müssen als Non-responder eingestuft werden und sollten nicht mit Sapropterin Dipharma behandelt werden und die Verabreichung sollte eingestellt werden.
Übliche Dosierung
Die vorgeschriebene Anzahl von Beuteln sollte in 120-240 ml Wasser aufgelöst und bis zur Auflösung gemischt werden.
PKU
Die Anfangsdosis von Sapropterin Dipharma beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PKU einmal täglich 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung wird geändert, normalerweise zwischen 5 und 20 mg pro Tag pro kg Körpergewicht, um einen angemessenen Phenylalaninspiegel im Blut zu erreichen und aufrechtzuerhalten, wie vom Arzt festgelegt.
BH4-Mangel
Die Anfangsdosis von Sapropterin Dipharma bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit BH4-Mangel liegt zwischen 2 und 5 mg pro kg Körpergewicht als Tagesgesamtdosis. Die Dosierung kann auf bis zu 20 mg pro Tag pro kg Körpergewicht angepasst werden.
Bei BH4-Mangel ist insbesondere zu beachten: Da nur ein kleiner Teil des verabreichten Sapropterins die Blut-Hirn-Schranke durchdringt, kann der BH4-Mangel zu neurologischen Schäden führen, wenn der Patient nur mit Sapropterin behandelt wird.
Sobald das Ansprechen auf die Behandlung mit Sapropterin Dipharma festgestellt wurde, kann die Dosis je nach Ansprechen auf die Therapie in einem Bereich von 5 bis 20 mg/kg/Tag angepasst werden.
Es wird empfohlen, die Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel ein oder zwei Wochen nach jeder Dosisanpassung zu kontrollieren und und auch danach eine ständige Überwachung dieser Werte durchzuführen.
Patienten, die mit Sapropterin Dipharma behandelt werden, müssen weiter eine restriktive Phenylalanindiät einhalten und sich regelmässig klinischen Untersuchungen unterziehen (wie Kontrolle der Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel, der diätetischen Zufuhr und der psychomotorischen Entwicklung).
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Spezielle Dosierungshinweise
Besondere Patientengruppen
Klinische Studien mit Sapropterin bei Patienten mit Phenylketonurie (PKU) schliessen Kinder jeden Alters und Erwachsene ein. Die in diesen klinischen Studien behandelte maximale Tagesdosis beträgt 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht.
Die Dosierung pro Kilogramm Körpergewicht ist für Erwachsene und Kinder gleich.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht nachgewiesen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht nachgewiesen.
Kinder und Jugendliche
Kinder mit einem Gewicht über 20 kg und Jugendlichen
Für Kinder und Jugendliche sollte die vorgeschriebene Anzahl Beutel in maximal 120 ml Wasser aufgelöst und bis zur Auflösung gemischt werden.
Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis zu 20 kg
Je nach Dosis (in mg/kg/Tag) wird die erforderliche Anzahl Beutel in einem Wasservolumen entsprechend den Angaben in den Tabellen 1-4 aufgelöst, wobei das Volumen der zu gebenden Lösung auf Grundlage der gesamten verordneten Tagesdosis berechnet wird.
Zum Abmessen der richtigen Wassermenge, die zum Auflösen der Beutel benötigt wird, sollten geeignete Dosierhilfen (z.B. ein Messbecher oder eine Dosierspritze) mit der entsprechenden Markierungen angewendet werden. Die vorgeschriebene Anzahl Beutel sollte zusammen mit der in den Tabellen 1-4 angegebenen Wassermenge in ein Glas oder eine Tasse gegeben werden und sie sollte solange gerührt werden, bis sich die Beutel aufgelöst haben.
Falls nur ein Teil dieser Lösung gegeben werden darf, sollte das entsprechende Volumen der Lösung mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen entnommen werden. Die Lösung kann dann in ein anderes Gefäss zur Einnahme des Arzneimittels überführt werden. Bei Säuglingen, die noch nicht aus dem Glas oder der Tasse trinken können, kann eine Dosierspritze verwendet werden, um die vorgeschriebene Tagesdosis oral zu verabreichen.
Entsorgen Sie nach der Verabreichung die restliche Lösung, da sie 30 Minuten nach Zubereitung nicht mehr verwendet werden kann.
Tabelle 1 enthält Dosierungshinweise für Neugeborene, Säuglinge und Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 20 kg für eine Tagesdosis von 2 mg/kg; Tabelle 2 enthält Dosierungshinweise für eine Tagesdosis von 5 mg/kg; Tabelle 3 enthält die Dosierungshinweise für eine Tagesdosis von 10 mg/kg und Tabelle 4 enthält die Dosierungshinweise für eine Tagesdosis von 20 mg/kg.
Tabelle 1: Dosierungstabelle für 2 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis.
Nehmen Sie die aus der Auflösung der Tabletten erhaltene Lösung innerhalb von 30 Minuten ein.
Tabelle 2: Dosierungstabelle für 5 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis.
Nehmen Sie die aus der Auflösung der Tabletten erhaltene Lösung innerhalb von 30 Minuten ein.
Tabelle 3: Dosierungstabelle für 10 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis.
Nehmen Sie die aus der Auflösung der Tabletten erhaltene Lösung innerhalb von 30 Minuten ein.
Tabelle 4: Dosierungstabelle für 20 mg/kg pro Tag bei Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis.
Nehmen Sie die aus der Auflösung der Tabletten erhaltene Lösung innerhalb von 30 Minuten ein.
Art der Anwendung
Sapropterin Dipharma sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um seine Resorption zu erhöhen.
Patienten mit PKU sollten die Beutel als einmal tägliche Dosis erhalten, und zwar immer zur gleichen Tageszeit (vorzugsweise morgens).
Bei Patienten mit BH4-Mangel ist die Gesamttagesdosis in 2 oder 3 Gaben über den Tag verteilt zu geben.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Sapropterin oder einem der Hilfsstoffe

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten, die mit Sapropterin Dipharma behandelt werden, müssen eine phenylalaninreduzierte Diät einhalten und sich regelmässigen klinischen Kontrollen unterziehen.
Anhaltende oder periodisch auftretende Fehlsteuerung des Phenylalanin-Tyrosin-L-Dihydroxy- phenylalanin (DOPA)-Abbauweges kann zu einer ungenügenden körpereigenen Protein- und Neurotransmittersynthese führen. Anhaltend niedrige Phenylalaninblutspiegel und Tyrosinspiegel während der Kindheit wurden mit einer Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung in Verbindung gebracht.
Solche Störungen können auch auftreten, wenn die Phenylalaninspiegel im Blut trotz Sapropterin Dipharma-Therapie nicht angemessen überwacht werden. Es wurden keine Langzeitstudien durchgeführt, um die neurokognitiven Folgen bei Patienten zu bestimmen, die eine Therapie mit Sapropterin erhalten. Zu hohe Phenylalaninspiegel im Blut über längere Zeiträume können Katabolismus und Proteolyse verursachen.
Während der Einnahme von Sapropterin Dipharma ist es notwendig, die Einführung von Phenylalanin und der mit der Nahrung aufgenommenen Proteine aktiv zu überwachen, um eine angemessene Kontrolle der Plasmaspiegel von Phenylalanin und Tyrosin sowie des Ernährungsgleichgewichts sicherzustellen.
Im Krankheitsfall wird ein Arztbesuch empfohlen, da die Phenylalaninblutspiegel dann ansteigen können.
Nicht alle Patienten mit Hyperphenylalaninämie, PKU oder BH4-Mangel sprechen positiv auf die Therapie mit Sapropterin an. In klinischen Studien sprechen etwa 20 bis 56 % der Patienten auf die Behandlung mit Sapropterin an. Das Ansprechen auf die Therapie kann nur durch einen Behandlungsversuch mit Sapropterin festgestellt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit einer Prädisposition für Krampfanfälle wurden Krampfanfälle und eine Verschlechterung der Krampfanfälle beobachtet. Daher ist bei der Anwendung von Sapropterin bei solchen Patienten Vorsicht geboten.
Krampfanfälle und eine Verschlechterung der Krampfanfälle wurden in klinischen Studien bei Patienten mit BH4-Mangel beobachtet, die mit Sapropterin behandelt wurden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Vorsicht ist bei der Verordnung von Sapropterin für Patienten angezeigt, die gleichzeitig mit Levodopa behandelt werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Bei Patienten mit Gastritis und Ösophagitis bei chronisch-rezidivierendervom Erbrechen wurden schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet. Anzeichen und Symptome sollten bei solchen Patienten überwacht werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sapropterin bei Patienten über 65 Jahren ist nicht erwiesen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sapropterin bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz ist nicht erwiesen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Die Resorption von Sapropterin ist nach einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40–85 % höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
Einfluss von Sapropterin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
BH4 ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Sapropterin mit allen Arzneimitteln, einschliesslich solcher, die topisch angewendet werden, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stoffwechsels und der Stickstoffmonoxid (NO)-Wirkung hervorrufen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren (z.B. Glyceroltrinitrat (GTN), Isosorbiddinitrat (ISDN), Nitroprussidnatrium (SNP), Molsidomin), Phosphodiesteraseinhibitoren vom Typ 5 (PDE-5 Inhibitoren) und Minoxidil.
Vorsicht ist bei der Verordnung von Sapropterin für Patienten angezeigt, die gleichzeitig mit Levodopa behandelt werden. Fälle von Krampfanfällen, einer Exazerbation von Krampfanfällen, erhöhter Erregbarkeit und Reizbarkeit wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Levodopa und Sapropterin bei Patienten mit BH4-Mangel beobachtet.
Wirkung anderer Medikamente auf Sapropterin
Obwohl die gleichzeitige Verabreichung von Dihydrofolat-Reduktase-Hemmern (z.B. Methotrexat, Trimethoprim) nicht untersucht wurde, können diese Arzneimittel möglicherweise den BH4-Metabolismus beeinflussen. Bei der Anwendung solcher Arzneimittel während der Einnahme von Sapropterin ist Vorsicht geboten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Sapropterin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Die verfügbaren Daten aus der Maternal Phenylketonuria Collaborative Study (Kollaborative Studie zur mütterlichen Phenylketonurie) zum erkrankungsassoziierten maternalen und/oder embryofetalen Risiko für eine angemessene Anzahl an Schwangerschaften und Lebendgeburten (zwischen 300–1.000) bei Frauen mit PKU haben gezeigt, dass unkontrollierte Phenylalaninspiegel oberhalb 600 μmol/l mit einer sehr hohen Inzidenz an neurologischen, kardialen und Wachstumsanomalien sowie fazialem Dysmorphismus assoziiert sind.
Die mütterlichen Phenylalaninblutspiegel müssen daher vor und während der Schwangerschaft streng kontrolliert werden. Falls die mütterlichen Phenylalaninspiegel vor und während der Schwangerschaft nicht streng kontrolliert werden, kann dies für Mutter und Fötus schädlich sein. Eine ärztlich überwachte, diätetische Beschränkung der Phenylalaninaufnahme vor und während der gesamten Schwangerschaft ist bei dieser Patientengruppe die Therapie der ersten Wahl.
Die Anwendung von Sapropterin Dipharma sollte nur in Erwägung gezogen werden, falls eine strenge diätetische Behandlung die Phenylalaninblutspiegel nicht adäquat absenkt.
Bei der Verschreibung an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.
Stillzeit
Endogene Tetrahydrobiopterin wurde in der Muttermilch gesunder Frauen nachgewiesen.
Es ist nicht bekannt, ob Sapropterin oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Sapropterin Dipharma sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Bei angezeigter Behandlung soll abgestillt werden.
Fertilität
In präklinischen Studien wurden keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Sapropterin auf die männliche und weibliche Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Hierzu wurden keine Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Bei etwa 35 % der 579 Patienten im Alter von 4 Jahren und darüber, die in klinischen Studien zu Sapropterin mit Sapropterindihydrochlorid (5 bis 20 mg/kg/Tag) behandelt worden sind, traten Nebenwirkungen auf. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Rhinorrhö.
In einer weiteren klinischen Studie kam es bei ungefähr 30 % der 27 Kinder unter 4 Jahren, die mit Sapropterindihydrochlorid (10 oder 20 mg/kg/Tag) behandelt wurden, zu Nebenwirkungen. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren «erniedrigter Aminosäurespiegel» (Hypophenylalaninämie), Erbrechen und Rhinitis.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung mit Sapropterin identifiziert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit.
Nicht bekannt: Gastritis, Oesophagitis.
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich schwerwiegender allergischer Reaktionen) und Ausschlag.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypophenylalaninämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Rhinorrhoe.
Häufig: Schmerzen im Laryngopharynx, verstopfte Nase, Husten, Schmerzen im Oropharynx.
Gelegentlich: Ösophagusschmerzen.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Pharyngitis.
Zusätzliche Angaben
Ein Rückfall, definiert als Anstieg der Phenylalaninblutspiegel über die Therapieausgangswerte hinaus, kann bei Therapieabbruch entstehen.
Kinder und Jugendliche
Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern waren im Wesentlichen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Nach Einnahme von Sapropterin oberhalb der empfohlenen Maximaldosis von 20 mg/kg/Tag, wurde über Kopfschmerzen und Schwindel berichtet. Überdosierungserscheinungen sollten symptombezogen therapiert werden. Eine Verkürzung des QT-Intervalls (-8,32 ms) wurde in einer Studie mit einer supratherapeutischen Einzeldosis von 100 mg/kg (dem 5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis) beobachtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:
A16AX07
Wirkungsmechanismus
Bei der Hyperphenylalaninämie (HPA) handelt es sich um eine abnorme Erhöhung der Phenylalaninblutspiegel. Diese Erhöhung basiert im Allgemeinen auf autosomal rezessiven Mutationen der Gene, die das Enzym Phenylalaninhydroxylase (im Falle der Phenylketonurie, PKU) kodieren oder der Gene, die Enzyme kodieren, die an der 6R-Tetrahydrobiopterin (6R-BH4)- Biosynthese oder -Regeneration (im Falle des BH4-Mangels) beteiligt sind. Unter BH4-Mangel versteht man verschiedene Funktionsstörungen, die durch Genmutationen oder -deletionen entstehen, die eines der fünf Enzyme codieren, die an der Biosynthese oder Regeneration von BH4 beteiligt sind. In beiden Fällen kann Phenylalanin nicht erfolgreich in die Aminosäure Tyrosin überführt werden, was zu erhöhten Phenylalaninblutspiegeln führt.
Sapropterin ist eine synthetische Form des natürlich vorkommenden 6R-BH4, eines Co-Faktors der Phenylalanin-, Tyrosin- und Tryptophan-Hydroxylasen.
Pharmakodynamik
Die Rationale der Anwendung von Sapropterin bei Patienten mit PKU, die sich durch BH4 beeinflussen lässt, ist es, die Aktivität der fehlerhaften Phenylalaninhydroxylase zu erhöhen und dadurch den oxidativen Phenylalaninmetabolismus in ausreichendem Masse zu steigern oder wiederherzustellen, um dadurch die Phenylalaninblutspiegel zu senken bzw. aufrechtzuerhalten, einer weiteren Akkumulation von Phenylalanin vorzubeugen bzw. diese zu vermindern und die Toleranz gegenüber einer diätetischen Phenylalaninzufuhr zu steigern. Die Rationale der Anwendung von Sapropterin bei Patienten, die einen BH4-Mangel aufweisen, ist es, die unzureichenden BH4-Spiegel zu ersetzen und dadurch die Aktivität der Phenylalaninhydroxylase wiederherzustellen.
Klinische Wirksamkeit
Das klinische Entwicklungsprogramm in Phase III für Sapropterin umfasste 2 randomisierte, Placebo-kontrollierte Studien bei Patienten mit PKU. Die Ergebnisse dieser Studien belegen die Wirksamkeit von Sapropterin, die Phenylalaninblutspiegel zu reduzieren und die Phenylalanintoleranz bei diätetischer Zufuhr zu erhöhen.
Klinische Studie 1
Studie 1 war eine offene, unkontrollierte klinische Multizenterstudie mit 489 Phenylketonuriepatienten von 8 bis 48 Jahren (Mittelwert 22 Jahre), mit einem Phenylalaninblutspiegel Ausgangswert von >450 µmol/l, die keine phenylalaninarme Diät befolgten. Alle Patienten wurden zunächst während 8 Tagen mit Sapropterin 10 mg/kg/Tag behandelt. Das Ansprechen auf die Sapropterin-Behandlung wurde wie folgt definiert: ≥30% Reduktion des Phenylalaninblutspiegels im Vergleich zum Ausgangswert. Am 8. Tag wurden 96 Patienten (20%) als Responder identifiziert.
Bei 88 Respondern aus Studie 1 mit schlecht kontrollierter Phenylketonurie und erhöhten Phenylalaninblutspiegeln bei der Voruntersuchung, führte Sapropterin 10 mg/kg/Tag zu signifikant reduzierten Phenylalaninblutspiegeln im Vergleich zu Placebo. Bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe wurden ähnliche Ausgangswerte der Phenylalaninblutspiegel festgestellt: Mittelwert ± Standardabweichung der Phenylalaninblutspiegel betrugen 843 ± 300 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und 888 ± 323 µmol/l bei der Placebogruppe. Die Senkung der Phenylalaninblutspiegel (Mittelwert ± Standardabweichung) gegenüber dem Ausgangswert am Ende der 6-wöchigen Studienperiode betrug 236 ± 257 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe (n=41) im Vergleich zu einem Anstieg von 2,9 ± 240 µmol/l bei der Placebogruppe (n=47) (p<0,001). Bei Patienten mit Ausgangswerten für die Phenylalaninblutspiegel von ≥600 µmol/l hatten 41,9% (13/31) der mit Sapropterin behandelten Patienten und 13,2% (5/38) der mit Placebo behandelten Patienten am Ende der 6-wöchigen Studienperiode Phenylalaninblutspiegel von <600 µmol/l (p=0,012).
Klinische Studie 2
An einer anderen, 10-wöchigen placebokontrollierten Studie nahmen 45 Phenylketonurie-Patienten im Alter von 4-12 Jahren mit pharmakodynamischer BH4 Response teil, deren Phenylalaninblutspiegel (≤480 µmol/l bei Aufnahme in die Studie) durch eine phenylalaninreduzierte Diät kontrolliert war. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 zur Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag (n=33) oder mit Placebo (n=12) randomisiert. Nach 3-wöchiger Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag war der Phenylalaninblutspiegel signifikant reduziert. Die mittlere Abnahme ± Standardabweichung bezogen auf den Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel innerhalb der Gruppe betrug 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Nach 3 Wochen wurden sowohl die mit Sapropterin behandelten Personen, als auch die aus der Placebogruppe wieder auf ihre phenylalaninrestriktive Diät eingestellt und die diätetische Phenylalaninzufuhr wurde durch standardisierte phenylalaninhaltige Nahrungsergänzungsmittel erhöht bzw. vermindert, mit dem Ziel, Phenylalaninblutspiegel <360 µmol/l aufrechtzuerhalten. Zwischen der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der diätetischen Phenylalanintoleranz. Die mittlere Zunahme ± Standardabweichung der diätetischen Phenylalanintoleranz betrug 17,5 ± 13,3 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin behandelten Gruppe verglichen mit 3,3 ± 5,3 mg/kg/Tag in der Placebogruppe (p = 0,006). Die durchschnittliche diätetische Gesamtphenylalanintoleranz ± Standardabweichung betrug 38,4 ± 21,6 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag behandelten Gruppe verglichen mit 15,7 ± 7,2 mg/kg/Tag vor der Behandlung.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Kinder unter 4 Jahren:
Die Sicherheit, Wirksamkeit und Populationspharmakokinetik von Sapropterin wurden in einer multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Studie bei Kindern unter 4 Jahren mit bestätigter PKU-Diagnose untersucht.
56 Kinder mit PKU im Alter von <4 Jahren wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit 10 mg/kg/Tag Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät (n = 27) oder einer alleinigen phenylalaninrestriktiven Diät (n = 29) über eine Studienperiode von 26 Wochen zugeteilt.
Es war beabsichtigt, durch die kontrollierte diätetische Zufuhr während der 26-wöchigen Studienperiode bei allen Patienten die Phenylalaninblutspiegel in einem Bereich von 120–360 µmol/l aufrechtzuerhalten. War bei einem Patienten nach ungefähr 4 Wochen die Phenylalanintoleranz nicht um >20% gegenüber dem Studienbeginn gestiegen, wurde die Kuvandosis in einem einzigen Schritt auf 20 mg/kg/Tag erhöht.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die tägliche Behandlung mit 10 oder 20 mg/kg/Tag Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät verglichen mit einer alleinigen diätetischen Phenylalaninrestriktion - unter Aufrechterhaltung der Phenylalaninblutspiegel im beabsichtigten Bereich - zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der diätetischen Phenylalanintoleranz führte. Die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz lag in der Gruppe mit Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät bei 80,6 mg/kg/Tag und war statistisch signifikant höher (p <0,001) als die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz in der Gruppe mit alleiniger diätetischer Phenylalaninrestriktion (50,1 mg/kg/Tag). In der Erweiterungsphase der klinischen Studie hielten die Patienten während der Behandlung mit Kuvan in Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät eine diätetische Phenylalanintoleranz aufrecht, wobei ein aufrechterhaltender Nutzen von mehr als 3,5 Jahren nachgewiesen wurde.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung des aufgelösten Beutels erfolgt eine rasche Absorption. Bei Nüchterneinnahme wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Geschwindigkeit und Ausmass der Absorption von Sapropterin werden durch die Nahrung beeinflusst. Nach einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit ist die Absorption von Sapropterin höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
Therapeutische Sapropterin Dosen führen beim Gesunden zu einem dosisabhängigen Anstieg des BH4-Spiegels auf ein Vielfaches (ca. 20×) des Ausgangswertes. Die mediane Halbwertszeit beträgt ca. 7 Stunden.
Die absolute Bioverfügbarkeit oder die Bioverfügbarkeit nach oraler Anwendung beim Menschen sind nicht bekannt.
Distribution
In präklinischen Studien wurde Sapropterin vornehmlich in die Nieren, die Nebennieren und in die Leber verteilt, was anhand von Gesamt- und reduzierten Biopterinkonzentrationen nachgewiesen wurde. In Ratten wurde nach der intravenösen Gabe von radioaktiv markiertem Sapropterin ein Übergang von Radioaktivität auf die Feten gefunden. Eine vollständige Ausscheidung des Biopterins in die Milch wurde bei Ratten nach intravenöser Applikation nachgewiesen. Keine Zunahme der Gesamtbiopterin-Konzentrationen, weder in den Feten noch in der Milch, zeigte sich bei Ratten nach oraler Gabe von 10 mg/kg Sapropterindihydrochlorid.
Metabolismus
Sapropterindihydrochlorid wird primär in der Leber zu Dihydrobiopterin und Biopterin verstoffwechselt. Da Sapropterindihydrochlorid eine synthetisch hergestellte Variante des natürlich vorkommenden 6R-BH4 ist, kann man begründet davon ausgehen, dass es demselben Metabolismus unterliegt, inklusive der zu 6R-BH4-Regeneration.
Elimination
Bei Ratten wird Sapropterindihydrochlorid nach intravenöser Applikation hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Nach oraler Applikation wird es hauptsächlich über den Faeces und nur eine kleine Menge mit dem Urin ausgeschieden.
Pharmakokinetik bei verschiedenen Patientengruppen
Eine populationspharmakokinetische Analyse von Sapropterin bei Patienten in einem Altersbereich von Geburt bis 49 Jahren zeigte, dass das Körpergewicht die einzige Kovariable darstellt, die wesentlich die Clearance oder das Verteilungsvolumen beeinflusst.
Arzneimittelinteraktionen
In-vitro Studien
In vitro hemmte Sapropterin weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5, noch induzierte es CYP1A2, 2B6 oder 3A4/5.
Nach einer In-vitro-Studie besteht die Möglichkeit, dass Sapropterindihydrochlorid das P- Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darm bei therapeutischer Dosierung hemmt. Zur Hemmung von BCRP ist eine höhere Darmkonzentration von Sapropterin Dipharma erforderlich als zur Hemmung von P-gp, da die hemmende Wirkung im Darm für BCRP (IC50 = 267 µM) niedriger ist als für P-gp (IC50 = 158 µM).
In-vivo Studien
Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Verabreichung einer Einzeldosis Sapropterin Dipharma mit der maximalen therapeutischen Dosis von 20 mg/kg keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat), die gleichzeitig mit Sapropterin Dipharma verabreicht wurde. Basierend auf den In-vitro- und In-vivo- Ergebnissen ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Sapropterin Dipharma die systemische Belastung durch Arzneimittel erhöht, die Substrate für BCRP sind.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Wiederholungsdosen bei Affen sowie zur Reproduktionstoxizität weisen auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.
Erbrechen wurde sowohl in den Studien zur Sicherheitspharmakologie als auch in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachtet. Das Erbrechen wird auf den pH-Wert der Lösung, die Sapropterin enthielt, zurückgeführt.
Chronische Toxizität (oder Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Eine erhöhte Inzidenz einer veränderten mikroskopischen Morphologie der Niere (Sammelröhrchenbasophilie) wurde bei Ratten nach chronischer, oraler Verabreichung von Sapropterin 400 mg/kg/Tag festgestellt. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 40 mg/kg/Tag sowie nach chronischer oraler Verabreichung von 320 mg/kg/Tag bei Krallenaffen wurde kein solcher Effekt beobachtet.
Genotoxizität
Sapropterin erwies sich als schwach mutagen in Bakterienzellen und ein Anstieg von Chromosomenaberrationen wurde in Lungen- und Ovarialzellen des chinesischen Hamsters festgestellt. Sapropterin zeigte jedoch keine genotoxischen Effekte im In-vitro Test mit humanen Lymphozyten sowie auch in In-vivo-Maus-Mikronukleustests.
Kanzerogenität
In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten und Mäusen mit oraler Gabe in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg/Tag (dem 12,5- bis 50-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde keine tumorigene Aktivität festgestellt. Im Rahmen einer 2-jährigen, oralen Kanzerogenitätsstudie mit 250 mg/kg/Tag war die Inzidenz von benignen Nebennieren-Phäochromozytomen bei männlichen Ratten des Stamms Fischer 344 im Vergleich zu Vehikel-behandelten Tieren statistisch signifikant erhöht. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 80 mg/kg/Tag (dem 4- bis 16-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde jedoch kein solcher Effekt beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Teratogenität mit bis zu 400 mg/kg/Tag an Ratten und mit bis zu 600 mg/kg/Tag an Kaninchen ergaben keinen klaren Anhaltspunkt für Teratogenität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Den Behälter fest verschlossen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nicht zutreffend.

Zulassungsnummer

67735 (Swissmedic).

Packungen

Beutel aus Polyethylenterephthalat, Aluminium und laminiertem Polyethylen, an vier Seiten heissversiegelt.
Jede Packung enthält 30 Beutel. [B]

Zulassungsinhaberin

Dipharma SA, 6830 Chiasso

Stand der Information

November 2021