Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Cabotegravir ist bei gesunden und HIV-infizierten Personen ähnlich. Cabotegravir weist eine mittlere bis hohe pharmakokinetische Varianz auf. Der interindividuelle CVb% für Ctau lag bei HIV-infizierten Personen, die in den Phase III Studien teilnahmen, zwischen 39% und 48%. Bei Einmalgabe einer langwirkenden Cabotegravir-Injektion wurde eine höhere interindividuelle Varianz von 41% bis 89% ermittelt.
Tabelle 15: Pharmakokinetische Parameter nach einmal täglicher oraler Einnahme von Cabotegravir und initial monatlichen und anschliessend zweimonatlichen intramuskulären Injektionen

a Die Werte der pharmakokinetischen (PK-)Parameter basieren auf individuellen Post-hoc-Schätzungen aus Populations-PK-Modellen für das orale Regime sowie das initiale monatliche Regime (in FLAIR und ATLAS) bzw. das Regime mit Dosierung alle 2 Monate (in ATLAS-2M).
b tau bezeichnet folgende Verabreichungsintervalle: 24 Std. für die orale Einnahme sowie 1 Monat für die monatliche (bzw. 2 Monate für die zweimonatliche) i.m. Injektion einer Suspension mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.
c Die Werte der pharmakokinetischen Parameter der oralen Einleitungsbehandlung bilden den Steady State ab.
d Die Cmax-Werte bei Erstinjektion sind primär auf die orale Einleitungsbehandlung zurückzuführen (da die initiale Injektion am Tag der letzten oralen Dosis erfolgte), während die Werte AUC(0-tau) und Ctau auf die initiale Injektion zurückgehen. Bei Verabreichung ohne OLI (DTI n=110) lag das geometrische Mittel (5./95. Perzentile) der CAB Cmax (1 Woche nach der initialen Injektion) bei 1,89 µg/ml (0,438; 5,69) bzw. von CAB Ctau bei 1,43 µg/ml (0,403; 3,90).
e Die Werte der pharmakokinetische Parameter bei monatlicher Injektion und bei Injektion alle 2 Monate basieren auf den Daten von Woche 48.
Absorption
Cabotegravir zeigt durch die langsame Resorption aus dem Gluteus-Muskel in den Blutkreislauf eine absorptionslimitierte Pharmakokinetik, die zu anhaltenden Plasmakonzentrationen führt. Nach einer intramuskulären Einzeldosis sind ab dem ersten Tag Plasmakonzentrationen von Cabotegravir messbar, die bei einer medianen Tmax von 7 Tagen allmählich bis zur maximalen Plasmakonzentration ansteigen. Nach einmaliger Injektion wurde Cabotegravir bis zu 52 Wochen oder länger im Plasma nachgewiesen. Das pharmakokinetische Gleichgewicht (Steady-State) wird nach 44 Wochen erreicht.
Nach intramuskulären Einmal- bzw. Folgeinjektionen von je 100 mg bis 800 mg erhöht sich die Plasmakonzentration von Cabotegravir proportional bis leicht unterproportional zur verabreichten Dosis.
Distribution
In-vitro-Daten zufolge wird Cabotegravir stark (ca. >99%) an humane Plasmaproteine gebunden. Nach der oralen Gabe von Cabotegravir-Tabletten betrug das durchschnittliche scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Cabotegravir im Plasma 12,3 l. Im Menschen wurde die Vc/F im Plasma auf 5,27 l und die Vp/F auf 2,43 l geschätzt. Diese Volumenschätzungen in Kombination mit einem angenommenen hohen F-Wert lassen eine gewisse Verteilung von Cabotegravir im extrazellulären Raum vermuten.
Cabotegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Nach intramuskulärer Einzelinjektion von 400 mg Cabotegravir lagen 4, 8 bzw. 12 Wochen nach Verabreichung die medianen Konzentrationsverhältnisse von Zervikal- bzw. Vaginalgewebe zu Plasma zwischen 0,16 und 0,28 sowie das mediane Konzentrationsverhältnis von Rektalgewebe zu Plasma bei ≤0,08.
Cabotegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei HIV-infizierten Patienten unter Cabotegravir- plus Rilpivirin-Injektionen lag eine Woche nach Cabotegravir-Injektion im Steady-State (Q4W oder Q8W) das Konzentrationsverhältnis [medianer Bereich] (n=16) von CSF zu Plasma bei 0,003 (0,002 bis 0,004). Bei therapeutischen Cabotegravir-Konzentrationen in der CSF wurden bei 16 Personen (100%) <50 Kopien/ml und bei 15 Personen (94%) <2 Kopien/ml HIV-1-RNA in der CSF (n=16) gemessen. Zum selben Zeitpunkt wurden bei 18 Personen (100%) <50 Kopien/ml und bei 12 Personen (66,7%) <2 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma (n=18) gemessen.
Metabolismus
Cabotegravir wird primär über UGT1A1 und in geringem Umfang über UGT1A9 metabolisiert. Cabotegravir ist die überwiegend zirkulierende Substanz im Plasma und repräsentiert >90% des gesamten im Plasma enthaltenen Radiokohlenstoffs. Nach oraler Gabe wird Cabotegravir im Menschen primär durch Metabolisierung ausgeschieden; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 47% der gesamten oralen Dosis werden als unveränderter Wirkstoff über den Stuhl ausgeschieden. Dabei ist nicht bekannt, in welchem Umfang es sich dabei um nicht resorbierten Wirkstoff oder um das auf biliärem Wege ausgeschiedene Glucuronidkonjugat handelt, welches im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann. Cabotegravir wurde in Gallenproben aus dem Duodenum nachgewiesen. In einigen, aber nicht allen Proben war auch der Glucuronid-Metabolit vorhanden. 27% der oralen Gesamtdosis wird über den Urin ausgeschieden, und zwar primär als Glucuronid-Metabolit (75% der Radioaktivität im Urin, 20% der Gesamtdosis).
Elimination
Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Cabotegravir wird von der Resorptionsrate limitiert und beträgt nach einmaliger IM-Injektion schätzungsweise 5,6 bis 11,5 Wochen. Die signifikant längere scheinbare Halbwertszeit gegenüber der oralen Verabreichung widerspiegelt die Absorption aus der Injektionsstelle in den Blutkreislauf. Die scheinbare CL/F betrug 0,151 l/Std basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des Geschlechts auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich ist.
Ethnische Zugehörigkeit
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Cabotegravir-Exposition. Somit ist keine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich.
BMI
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des BMI auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine Dosisanpassung aufgrund des BMI erforderlich ist (siehe Klinische Wirksamkeit).
Patienten mit HBV- und HCV-Koinfektion
Zu Personen mit HCV-Koinfektion stehen nur sehr begrenzte Daten für Cabotegravir zur Verfügung. Zu Personen mit HBV-Koinfektion stehen keine Daten für Cabotegravir zur Verfügung.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und entsprechenden lebergesunden Personen beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A oder B) ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) auf die Pharmakokinetik von Cabotegravir wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥15 bis <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cabotegravir nicht untersucht.
Ältere Patienten
Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen klinisch relevanten Einfluss des Alters auf die Cabotegravir-Exposition.
Zu Personen über 65 Jahren liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten für Cabotegravir vor.
Genetische Polymorphismen
In einer Metaanalyse von gesunden und HIV-infizierten Personen zeigten HIV-infizierte Personen mit UGT1A1-Genotypen, die einen langsamen Cabotegravir-Metabolismus bedingen, nach Cabotegravir-Injektion eine durchschnittlich 1,2-fache Erhöhung von AUC, Cmax, and Ctau im Steady-State von Cabotegravir gegenüber einer durchschnittlich 1,38-fachen Erhöhung nach Gabe der oralen Formulierung. Dies ist im Einklang mit der durchschnittlich 1,3- bis 1,5-fachen Erhöhung von AUC, Cmax, and Ctau im Steady-State von Cabotegravir, die bei gesunden und HIV-infizierten Personen zusammen nach Gabe der oralen Formulierung gemessen wurde. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch relevant angesehen. Polymorphismen von UGT1A9 waren nicht mit einer abweichenden Pharmakokinetik von Cabotegravir assoziiert. Somit ist bei Personen mit Polymorphismen von UGT1A1 oder UGT1A9 keine Dosisanpassung erforderlich.