Unerwünschte Wirkungen

Daten aus klinischen Studien
Die unter Cabotegravir allein oder einer Kombinationstherapie von Cabotegravir plus Rilpivirin aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (monatliche Dosierung oder Dosierung alle 2 Monate) sind in Tabelle 7 aufgeführt. Die Tabelle zeigt alle unerwünschten Wirkungen, die den oralen und injizierbaren Formulierungen von Cabotegravir und Rilpivirin zuzurechnen sind.
Die Häufigkeiten wurden aus den klinischen Phase-III-Studien berechnet und wenn sie sich zwischen dem monatlichen Schema und dem Behandlungsschema alle 2 Monate unterschieden, wird die höchste Häufigkeitskategorie in Tabelle 7 angegeben.
Die am häufigsten berichteten UAW aus den Studien mit monatlicher Dosierung waren Reaktionen an der Injektionsstelle (bei bis zu 84% der Patienten), Kopfschmerzen (bei bis zu 12% der Patienten) und Pyrexie3 (10% der Patienten).
Die am häufigsten berichteten UAW aus der Studie ATLAS-2M mit Dosierung alle 2 Monate waren Reaktionen an der Injektionsstelle (76% der Patienten), Kopfschmerzen (7% der Patienten) und Pyrexie3 (7% der Patienten).
Die klinisch ermittelten UAW sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeschlüsselt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000; einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).
Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen

* Die Häufigkeit der identifizierten unerwünschten Wirkungen basiert auf allen gemeldeten Ereignissen und ist nicht auf diejenigen beschränkt, die vom Prüfer zumindest als möglicherweise zusammenhängend angesehen werden.
1 Der Begriff Bauchschmerzen beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch.
2 Der Begriff Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
3 Der Begriff Pyrexie beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Pyrexie, erhöhte Körpertemperatur, Hitzegefühl. Die Mehrzahl der Pyrexie-Ereignisse wurde innerhalb einer Woche nach den Injektionen berichtet.
4 Reaktionen an der Injektionsstelle, die in der Tabelle aufgeführt sind, wurden bei 2 oder mehr Patienten berichtet.
5 Post-Marketing Erfahrung
Das allgemeine Sicherheitsprofil in Woche 96 und Woche 124 der FLAIR-Studie entsprach dem in Woche 48 beobachteten Profil, wobei keine neuen Sicherheitsbefunde festgestellt wurden. In der Verlängerungsphase der FLAIR-Studie in Woche 124 ergaben sich bei der direkten Einführung von Rilpivirin- plus Cabotegravir-Injektionen ohne orale Einleitungsbehandlung keine neuen Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit dem Weglassen der oralen Einleitungsbehandlung.
Das allgemeine Sicherheitsprofil in der Woche 152 der ATLAS-2M-Studie entsprach dem in der Woche 48 und Woche 96 beobachteten Profil, wobei keine neuen Sicherheitsbefunde festgestellt wurden.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen und Zusatzinformationen
Häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter Vocabria/Rekambys einmal monatlich im Vergleich zur täglichen oralen Standardtherapie (CAR)
Tabelle 8: Systemische unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der virologisch supprimierten Patienten mit HIV-1-Infektion in den gepoolten FLAIR- und ATLAS-Studien berichtet wurden (Woche 48)

1 Abdominaler Schmerz umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch
2 Der Begriff Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
3 Pyrexie umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Pyrexie, Hitzegefühl, Körpertemperatur erhöht.
CAR = aktuelles antiretrovirales Regime
Es ist zu beachten, dass es sich bei FLAIR und ATLAS um Open-Label-Switch-Studien handelte (siehe auch Details im Abschnitt Klinische Wirksamkeit). Im Cabotegravir- und Rilpivirin-Arm wurde eine höhere Häufigkeit unerwünschter Wirkungen berichtet, was entweder auf das Behandlungsschema oder auf einen Bias durch das Studiendesign zurückzuführen sein könnte.
Örtliche Reaktionen an der Injektionsstelle (Injection Site Reactions, ISR)
Monatliche Dosierung
In Phase-III-Studien (ATLAS-, FLAIR- und ATLAS-2M-Studien mit monatlicher Verabreichung) brachen bis zu 1% der Patienten die Behandlung mit Vocabria plus Rilpivirin aufgrund von ISRs ab. Von 30'393 Injektionen wurden 6'815 ISRs gemeldet und der Schweregrad der Reaktionen war im Allgemeinen gering (Grad 1, 75% der Patienten) oder mittelschwer (Grad 2, 36% der Patienten). Bei 4% der Patienten traten schwere ISRs (Grad 3) auf, und bei keinem Patienten traten ISRs des Grades 4 auf.
Die mediane Dauer der ISR-Ereignisse insgesamt betrug 3 Tage (1 Tag bis 341 Tage), wobei bis zu 11% der Patienten zum Zeitpunkt der nächsten Injektion über nicht abgeklungene ISRs berichteten.
Der Prozentsatz der Patienten, die über ISRs berichteten, nahm im Laufe der Zeit von 70% in Woche 4 auf 19% in Woche 48 ab.
Dosierung alle 2 Monate
In der ATLAS-2M-Studie brachen weniger als 1% der Patienten die Behandlung mit Vocabria plus Rilpivirin aufgrund von ISRs ab. Von den 8'470 Injektionen wurden 2'507 ISRs berichtet und der Schweregrad der Reaktionen war im Allgemeinen gering (Grad 1, 71% der Patienten) oder mittelschwer (Grad 2, 27% der Patienten). Bei 3% der Patienten traten schwere ISRs (Grad 3) auf, und bei keinem Patienten traten ISRs des Grades 4 auf.
Die mediane Dauer der ISR-Ereignisse insgesamt betrug 3 Tage (1 Tag bis 424 Tage), wobei 5% der Patienten zum Zeitpunkt der nächsten Injektion über nicht abgeklungene ISRs berichteten.
Der Prozentsatz der Patienten, die über ISRs berichteten, sank im Laufe der Zeit von 70% in Woche 4 auf 20% in Woche 48.
Gewichtszunahme
Laut gepoolter Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug in Woche 48 die mediane Gewichtszunahme 1,5 kg bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Patienten respektive 1,0 kg in der CAR-Gruppe (CAR = current antiretroviral regimen). Einzeln betrachtet betrug die mediane Gewichtszunahme in den Studien FLAIR und ATLAS im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin 1,3 kg respektive 1,8 kg sowie im CAR-Arm 1,5 kg respektive 0,3 kg. In der ATLAS-2M Studie betrug zu Woche 48 die mediane Gewichtszunahme in den CAB+RPV Armen sowohl mit monatlicher Dosierung als auch mit Dosierung alle 2 Monate 1,0 kg.
Laborwertveränderungen
Bei der Therapie mit Cabotegravir plus Rilpivirin wurden geringe, nicht progressive Erhöhungen des Gesamt-Bilirubins (ohne klinischen Ikterus) beobachtet. Diese als klinisch nicht relevant beurteilten Auffälligkeiten sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Cabotegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren.
In den klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasewerte (ALT/AST) bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Personen beobachtet. Diese Erhöhungen waren primär auf akute Virushepatitis zurückzuführen. Einige wenige Patienten wiesen Transaminase-Erhöhungen auf, die auf eine vermutete arzneistoffbedingte Hepatotoxizität (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) zurückgeführt wurden.
In klinischen Studien mit Cabotegravir plus Rilpivirin wurden erhöhte Lipase-Werte festgestellt. Im Vergleich zur CAR-Gruppe kam es bei Cabotegravir plus Rilpivirin verstärkt zu Lipase-Anstiegen vom Grad 3–4. Die erhöhten Lipase-Werte waren in der Regel asymptomatisch und führten nicht zum Behandlungsabbruch.
Ferner wurde unter Cabotegravir plus Rilpivirin, primär in Verbindung mit körperlicher Belastung, von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte berichtet.
Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientengruppen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabotegravir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen.
Weitere mit Rilpivirin assoziierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind der Fachinformation für Rilpivirin zu entnehmen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.