Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AG05
Pharmakotherapeutische Gruppe: Virustatikum zur systemischen Anwendung, NNRTI (nichtnukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor).
Wirkungsmechanismus
Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-NNRTI von HIV-1. Die Aktivität von Rilpivirin wird durch nichtkompetitive Hemmung der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1 vermittelt. Rilpivirin hat keine Hemmwirkung auf die zellulären DNA-Polymerasen α, β und γ beim Menschen.
Pharmakodynamik
Mikrobiologie
Antivirale In-vitro-Aktivität
Rilpivirin erwies sich als wirksam gegen Laborstämme vom HIV-1-Wildtyp bei akut infizierten T-Zell-Linien mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Wenngleich Rilpivirin gegen HIV-2 in vitro mit EC50-Werten im Bereich von 2'510 bis 10'830 nM (920 bis 3'970 ng/ml) begrenzte Wirkung aufwies, wird die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit REKAMBYS aufgrund fehlender klinischer Daten nicht empfohlen.
Des Weiteren wurde eine antivirale Aktivität von Rilpivirin gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml) und der Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml) festgestellt.
Resistenz
Unter Einbeziehung aller verfügbaren In-vitro- und In-vivo-Daten, die mit oralem Rilpivirin bei vorgängig unbehandelten Patienten erhalten wurden, können die folgenden Aminosäuresubstitutionen die Aktivität von Rilpivirin beeinflussen, wenn sie zu Behandlungsbeginn vorliegen: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I und M230L sowie die Kombination von L100I und K103N.
Virologisch supprimierte Patienten
Die Anzahl der Patienten, welche die Kriterien (zweimal hintereinander HIV-1-RNA-Mengen im Plasma von ≥200 Kopien/ml nach vorhergehender Suppression auf < 200 Kopien/ml) für bestätigtes virologisches Versagen (CVF) erfüllten, war in den kombinierten Phase-III-Studien ATLAS und FLAIR (siehe auch Abschnitt »Klinische Wirksamkeit») niedrig. In der kombinierten Analyse gab es bis Woche 48 7 Fälle von CVF unter Rilpivirin plus Cabotegravir (7/591, 1,2 %) und 7 CVF unter CAR (7/591, 1,2 %). Ein Patient mit CVF (FLAIR) hatte nie eine Injektionsdosis erhalten und keine Resistenz entwickelt. In der Rilpivirin-plus-Cabotegravir-Gruppe in der kombinierten Analyse wurde bei 5/591 (0,8 %) Teilnehmenden Resistenzentwicklung festgestellt: 5/591 (0,8 %) bzw. 4/591 (0,7 %) mit Rilpivirin- und/oder Cabotegravirresistenz-assoziierten Mutationen (Tabelle 9).

In der Phase-3B-Studie ATLAS-2M (siehe auch Abschnitt »Klinische Wirksamkeit») erfüllten 10/1045 (1,0 %) Teilnehmenden die CVF-Kriterien bis Woche 48: 8/522 (1,5 %) im q8w-Arm (Dosisgabe alle 2 Monate) und 2/523 (0,4 %) im q4w-Arm (monatliche Dosierung). In der q8w-Gruppe wurde bei 5/522 (1,0 %) Resistenzentwicklung festgestellt: 4/522 (0,8 %) bzw. 5/522 (1,0 %) mit Rilpivirin- und/oder Cabotegravirresistenz-assoziierten Mutationen. In der q4w-Gruppe wurde bei 2/523 (0,4 %) Resistenzentwicklung festgestellt: 1/523 (0,2 %) bzw. 2/523 (0,4 %) mit Rilpivirin- und/oder Cabotegravirresistenz-assoziierten Mutationen (Tabelle 10).

Bis Woche 152 erfüllten 13 Patienten die CVF-Kriterien während der Erhaltungs- und Verlängerungsphase; 2 Patienten (Q8W-Arm) erfüllten die CVF-Kriterien seit der Analyse in Woche 96 (siehe Tabelle 11). Bei zehn Patienten trat CVF vor Woche 48 auf (8 Patienten im Q8W-Arm und 2 Patienten im Q4W-Arm) und 1 Patient (Q8W-Arm) erfüllte die CVF-Kriterien zwischen Woche 48 und Woche 96.

Zusätzlich zu den 9 Patienten mit CVF in der Q8W-Gruppe erreichten 2 Patienten CVF zwischen den Zeitpunkten Woche 96 und Woche 152 (siehe Tabelle 11). Ein Patient, der aus der Studie ATLAS wechselte, nachdem er 1 bis 24 Wochen CAB + RPV LA erhalten hatte, erfüllte die CVF-Kriterien in Woche 112. Zu Studienbeginn wies dieser Patient den IN-Polymorphismus L74I auf. Zum SVF Zeitpunkt wurden 3 NNRTI-Mutationen beobachtet, K103N und RPV-Resistenz-assoziierte Mutationen, E138A und Y181Y/C. Die INI-Resistenz-assoziierte Mutation Q148R wurde zusammen mit dem L74I-Polymorphismus nachgewiesen. Es wurde eine verminderte phänotypische Anfälligkeit für RPV (FC=3,4) und CAB (FC=9,5) beobachtet. Der HIV-1-Virus-Subtyp war zum Zeitpunkt der SVF A. Der andere Patient erreichte die CVF-Kriterien in Woche 120 und wies zum Zeitpunkt der Baseline keine Resistenz-assoziierten Mutationen auf. Zum Zeitpunkt der SVF wurden die RPV-Resistenzmutationen E138A und M230M/L sowie die INI-Resistenzmutation Q148R festgestellt. Die phänotypische Analyse zeigte eine verminderte RPV- (FC= 16) und CAB-Empfindlichkeit (FC= 3,3). Der Patient trug zum Zeitpunkt der SVF Viren des HIV-1-Subtyps B/C in sich. In der Q4W-Gruppe gab es keine weiteren CVF-Patienten.
Kreuzresistenz
Viren mit zielgerichteten Mutationen an der NNRTI-Bindungsstelle
In einem Panel von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Aminosäuresubstitution an RT-Positionen, die mit NNRTI-Resistenz assoziiert sind, einschliesslich den am häufigsten festgestellten Substitutionen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin antivirale Aktivität gegen 64 dieser Stämme (96 %). Die mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin verbundenen Einzelaminosäuresubstitutionen waren: K101P, Y181I und Y181V. Während die K103N-Substitution nicht zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin führte, ergab sich bei der Kombination von K103N und L100I eine 7-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin.
Rekombinante klinische Isolate
Rilpivirin behielt seine Empfindlichkeit (FC ≤ BCO) gegenüber 62 % der 4'786 rekombinanten klinischen HIV-1-Isolate mit Resistenz gegenüber Efavirenz und/oder Nevirapin bei.
Virologisch supprimierte Patienten
In den Phase-III-Studien FLAIR und ATLAS lag bei der Analyse in Woche 48 bei 5/7 Patienten mit CVF zum Zeitpunkt des Versagens ein Phänotyp mit Resistenz gegenüber Rilpivirin vor. Bei diesen 5 Patienten wurde ein Phänotyp mit Kreuzresistenz gegen Efavirenz (n = 4), Etravirin (n = 3) und Nevirapin (n = 4) festgestellt.
Wirkungen auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie
Die Rilpivirin-Konzentrationen im Plasma nach REKAMBYS-Injektionen und nach Einnahme von Rilpivirin in einer Dosis von 25 mg einmal täglich sind vergleichbar. REKAMBYS ist in der empfohlenen monatlichen Dosis von 600 mg oder 900 mg alle 2 Monate nicht mit einer klinisch relevanten Wirkung auf das QTc-Intervall verbunden. Die Wirkung von oralem Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und aktiv (einmal täglich 400 mg Moxifloxacin) kontrollierten Crossover-Studie bei 60 gesunden Erwachsenen mit 13 Messungen über 24 Stunden im Steady-State untersucht. Orales Rilpivirin ist in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich nicht mit klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall verbunden.
Bei der Untersuchung supratherapeutischer Dosen von oralem Rilpivirin (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) bei gesunden Erwachsenen betrugen die mittleren maximalen, zeitgematchten (obere Konfidenzgrenze 95 %) Unterschiede in Bezug auf das QTcF-Intervall gegenüber dem Placebo nach Baseline-Korrektur 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Die Einnahme von Rilpivirin in den Dosierungen von einmal täglich 75 mg und einmal täglich 300 mg ergab eine mittlere Cmax, die um etwa das 4,4- bzw. 11,6-Fache höher lag als die mittlere Cmax im Steady-State bei der empfohlenen monatlichen Dosis von 600 mg REKAMBYS. Die orale Gabe von 75 mg oder 300 mg Rilpivirin einmal täglich im Steady-State führte zu einer mittleren Cmax, die ungefähr um das 4,1-Fache bzw. 10,7-Fache höher war als die mittlere Cmax im Steady-State, die mit der empfohlenen Dosis von 900 mg REKAMBYS alle 2 Monate gemessen wurde.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien
Bei monatlicher Dosisgabe
Virologisch supprimierte HIV-1-infizierte Patienten
Die Wirksamkeit von REKAMBYS plus Cabotegravir-Injektionen wurde in zwei randomisierten, multizentrischen, aktiv kontrollierten, unverblindeten Nichtunterlegenheitsstudien der Phase-III mit parallelen Prüfarmen, FLAIR und ATLAS, untersucht. Die Primäranalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten ihren Besuch in Woche 48 abgeschlossen hatten oder vorzeitig aus der Studie ausgeschieden waren.
In der Studie FLAIR erhielten 629 HIV-1-infizierte, antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) Patienten 20 Wochen lang eine Behandlung mit einem Dolutegravir-Integrase-Strangtransferinhibitor (INI) (entweder Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin oder Dolutegravir + 2 andere nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, wenn die Patienten HLA-B*5701-positiv waren). Virologisch supprimierte Patienten (HIV-1-RNA < 50 Kopien je ml, n = 566) wurden dann randomisiert (1:1), um entweder eine Behandlung mit Rilpivirin plus Cabotegravir zu erhalten oder weiterhin ihre jeweilige aktuelle antiretrovirale (CAR) Therapie beizubehalten. Bei den Patienten, die randomisiert wurden, um die Behandlung mit Rilpivirin plus Cabotegravir zu erhalten, wurde die Therapie mit einer etwa 1-monatigen (mindestens 28-tägigen, maximal 2-monatigen) oralen Einleitungsbehandlung mit einer 30 mg Cabotegravir-Tablette plus einer 25 mg Rilpivirin-Tablette begonnen. Anschliessend erfolgte die Behandlung mit Cabotegravir als Injektion (Monat 1: Injektion von 600 mg, ab Monat 2: Injektion von 400 mg) plus Rilpivirin als Injektion (Monat 1: Injektion von 900 mg, ab Monat 2: Injektion von 600 mg) monatlich, für bis zu 96 Wochen.
In der Studie ATLAS wurden 616 HIV-1-infizierte, ART-erfahrene und virologisch seit mindestens 6 Monaten supprimierte Patienten (HIV-1-RNA < 50 Kopien je ml) randomisiert (1:1) und erhielten entweder eine Behandlung mit Rilpivirin plus Cabotegravir oder behielten ihre jeweilige aktuelle antiretrovirale (CAR) Therapie bei. Bei den Patienten, die randomisiert wurden, um die Behandlung mit Rilpivirin plus Cabotegravir zu erhalten, wurde die Therapie mit einer etwa 1-monatigen (mindestens 28-tägigen und maximal 2-monatigen) oralen Einleitungsbehandlung mit einer 30 mg Cabotegravir-Tablette plus einer 25 mg Rilpivirin-Tablette einmal täglich begonnen. Anschliessend erfolgte die Behandlung mit Cabotegravir als Injektion (Monat 1: Injektion von 600 mg, ab Monat 2: Injektion von 400 mg) plus Rilpivirin als Injektion (Monat 1: Injektion von 900 mg, ab Monat 2: Injektion von 600 mg) monatlich für weitere 44 Wochen. Zu Beginn der Studie ATLAS waren vor der Randomisierung 50 %, 17 % und 33 % der Patienten mit einem NNRTI, PI bzw. INI als dritte Wirkstoffklasse behandelt worden. Die Verteilung bleibt nach der Randomisierung im Kontrollarm (CAR) ähnlich.
Die kombinierte Analyse der Studien FLAIR und ATLAS ergab, dass im Behandlungsarm mit Rilpivirin plus Cabotegravir zu Studienbeginn das mediane Alter der Patienten 38 Jahre betrug, 27 % weiblich waren, 27 % nicht weiss waren und 7 % eine CD4+-Zellzahl von weniger als 350 Zellen je mm3 hatten; bezüglich dieser Merkmale unterschieden sich die Behandlungsarme nicht wesentlich voneinander.
In beiden Studien war der primäre Endpunkt der Anteil der Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml in Woche 48 (Schnappschussalgorithmus für das ITT-E-Kollektiv).
In einer kombinierten Analyse der beiden Phase-III-Studien FLAIR und ATLAS war Rilpivirin plus Cabotegravir hinsichtlich des Anteils der Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml (1,9 % bzw. 1,7 %) in Woche 48 gegenüber der CAR nicht unterlegen. Der adjustierte Behandlungsunterschied zwischen Rilpivirin plus Cabotegravir und CAR (0,2; 95-%-KI: –1,4; 1,7) erfüllte das Kriterium der Nichtunterlegenheit (obere Grenze des 95-%-KI unter 4 %).
Die Nichtunterlegenheitsergebnisse aus den Studien FLAIR und ATLAS zeigten, dass die Dauer der virologischen Suppression der HIV-1-RNA vor Einleitung der Behandlung mit Rilpivirin plus Cabotegravir (d.h. 5 Monate oder ≥6 Monate) keine Auswirkung auf die Gesamtansprechraten hatte.
In Tabelle 12 und Tabelle 13 sind der primäre Endpunkt und andere Ergebnisse in Woche 48, einschliesslich der Ergebnisse in Bezug auf zentrale Ausgangsmerkmale der Patienten («Baseline»-Faktoren), für die Studien FLAIR und ATLAS sowie deren kombinierte Daten gezeigt.

In den Studien FLAIR und ATLAS waren die Behandlungsunterschiede in Bezug auf die Ausgangsmerkmale der Patienten («Baseline»-Faktoren) (CD4+-Zahl, Geschlecht, Alter, Ethnizität, BMI, dritte «Baseline»-Wirkstoffklasse zur Behandlung) klinisch nicht bedeutend.
Sowohl in der FLAIR- als auch in der ATLAS-Studie waren die Patienten vor Tag 1 bzw. vor Randomisierung virologisch supprimiert, und es wurde keine klinisch relevante Veränderung der CD4+-Zellzahlen gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.
Patienten, die i.m. Rilpivirin plus i.m. Cabotegravir erhielten, berichteten von einer erheblichen Verbesserung der Behandlungszufriedenheit im Vergleich zu Anwendung einer täglichen oralen antiretroviralen Therapie. Bei der Messung anhand des Fragebogens zur Erfassung der Zufriedenheit mit der HIV-Behandlung (HIV-Treatment Satisfaction Questionnaire, HIV-TSQ) betrug der Unterschied hinsichtlich der Behandlungszufriedenheit im HIV-TSQc (Veränderung) in Woche 48 in der FLAIR + 4,1 (95-%-KI: 2,8; 5,5; p < 0,001) und im HIV-TSQs (Status) in Woche 44 in der ATLAS + 5,7 (95-%-KI: 4,37; 7,0; p < 0,001).
Woche 96 FLAIR
In der FLAIR-Studie blieben die Wirksamkeits-Ergebnisse nach 96 Wochen mit den Ergebnissen nach 48 Wochen konsistent. Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml Plasma unter i.m. Rilpivirin plus i.m. Cabotegravir (n = 283) und CAR (n = 283) betrug 3,2 % bzw. 3,2 % (bereinigter Behandlungsunterschied zwischen i.m. Rilpivirin plus i.m. Cabotegravir und CAR [0,0; 95-%-KI: –2,9; 2,9]).
Woche 124 FLAIR - direkt zur Injektion versus orale Einleitungsbehandlung
In der FLAIR-Studie wurde in Woche 124 eine Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten durchgeführt, die sich in Woche 100 für eine Umstellung von Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Rilpivirin plus Cabotegravir in der Verlängerungsphase mit oder ohne orale Einleitungsbehandlung entschieden hatten. Es wurde dabei eine Gruppe mit oraler Einleitungsbehandlung («Oral Lead-in» (OLI)- Gruppe) (n = 121) und eine mit direkter Injektion («Direct to Injecjtion» (DTI)-Gruppe) (n = 111) gebildet.
In Woche 124 betrug der Anteil der Patienten mit einer HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml (1/111 [0,9%]) bzw. (1/121 [0,8%]) in der Gruppe mit direkter Injektion bzw. der Gruppe mit oraler Einleitungsbehandlung. Die Raten der virologischen Suppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) waren sowohl in der Gruppe mit direkter Injektion (110/111 [99,1%]) als auch in der Gruppe mit oraler Einleitungsbehandlung (113/121 [93,4%]) ähnlich.
Bei Dosierungen alle 2 Monate
Virologisch supprimierte HIV-1-infizierte Patienten
Die Wirksamkeit von alle 2 Monate verabreichten Rilpivirin-Injektionen wurden in einer randomisierten, multizentrischen, offenen Nichtunterlegenheitsstudie der Phase-IIIB mit Parallelgruppen, ATLAS-2M, bewertet. Die primäre Analyse wurde durchgeführt, nachdem alle Teilnehmenden ihren Besuch in Woche 48 abgeschlossen hatten oder vorzeitig aus der Studie ausgeschieden waren.
In der ATLAS-2M-Studie wurden 1'045 HIV-1-infizierte, mit ART vorbehandelte, virologisch supprimierte Teilnehmende randomisiert (1:1) und erhielten Rilpivirin-plus-Cabotegravir-Injektionen, die entweder alle 2 Monate oder monatlich verabreicht wurden. Patienten, die vor Studienbeginn nicht mit Cabotegravir/Rilpivirin behandelt worden waren, erhielten eine orale Einleitungs-Behandlung, die aus einer einmal täglichen 25 mg Rilpivirin Tablette plus einer 30 mg Cabotegravir Tablette bestand, für etwa 1 Monat (mindesten 28 Tage, maximal 2 Monate). Patienten, die nach der Randomisierung monatliche Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: Injektion von 900 mg, ab Monat 2: Injektion von 600 mg) und Cabotegravir-Injektionen (Monat 1: Injektion von 600 mg, ab Monat 2: Injektion von 400 mg) erhielten, wurden über weitere 44 Wochen behandelt. Patienten, die nach der Randomisierung alle 2 Monate Rilpivirin-Injektionen (Injektion von 900 mg in den Monaten 1, 2 und 4 und danach alle 2 Monate) und Cabotegravir-Injektionen (Injektion von 600 mg in den Monaten 1, 2 und 4 und danach alle 2 Monate) erhielten, wurden über weitere 44 Wochen behandelt.
Vor der Randomisierung hatten 63 %, 13 % und 24 % der Teilnehmenden Rilpivirin + Cabotegravir über 0 Wochen, 1 bis 24 Wochen bzw. > 24 Wochen erhalten.
Zu Beginn der Studie betrug das mediane Alter der Teilnehmenden 42 Jahre, 27 % waren weiblich, 27 % waren nicht weiss und 6 % hatten eine CD4+-Zellzahl von unter 350 Zellen pro mm3. Diese Merkmale waren in den verschiedenen Behandlungsarmen ähnlich.
Der primäre Endpunkt in der Studie ATLAS-2M war der Anteil der Patienten mit HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml Plasma in Woche 48 (Schnappschussalgorithmus für das ITT-E-Kollektiv). In Tabelle 14 und Tabelle 15 sind der primäre Endpunkt und andere Ergebnisse von Woche 48, einschliesslich der Ergebnisse in Bezug auf zentrale Ausgangsmerkmale der Patienten («Baseline»-Charakteristika), für die ATLAS-2M Studie gezeigt.
In der Studie ATLAS-2M war die Behandlung alle 2 Monate mit i.m. Cabotegravir plus i.m. Rilpivirin gegenüber der monatlichen Gabe von i.m. Cabotegravir und i.m. Rilpivirin in Bezug auf den Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml Plasma (1,7 % bzw. 1,0 %) in Woche 48 nicht unterlegen. Der bereinigte Behandlungsunterschied zwischen alle 2 Monate und monatlich verabreichtem i.m. Cabotegravir + i.m. Rilpivirin (0,8; 95-%-KI: –0,6; 2,2) erfüllte das Kriterium der Nichtunterlegenheit (Obergrenze des 95-%-KI unter 4 %). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 96 und Woche 152 stimmen mit den Ergebnissen für den primären Endpunkt in Woche 48 überein (siehe Tabelle 14).
Tabelle 14: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in der ATLAS-2M-Studie nach 48, 96 und 152 Wochen (Schnappschussanalyse)

Tabelle 15: Anteil der Teilnehmenden mit HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml Plasma in der ATLAS-2M-Studie in der Subgruppenanalyse von Woche 48 nach wichtigen Ausgangsmerkmalen der Patienten («Baseline»-Faktoren) (Schnappschuss Ergebnisse).

In der ATLAS-2M Studie gab es, was den primären Endpunkt anbelangte, keine klinisch bedeutsamen Behandlungsunterschiede in Korrelation mit den Ausgangsmerkmalen der Patienten («Baseline»-Merkmalen) (Anzahl der CD4+-Lymphozyten, Geschlecht, Ethnie, BMI, Alter und vorgängige Behandlung mit Cabotegravir/Rilpivirin).
Posthoc-Analysen
Multivariable Analysen (MVA) von gepoolten Phase-III-Studien (ATLAS über 96 Wochen, FLAIR über 124 Wochen, ATLAS-2M über 152 Wochen), untersuchten den Einfluss verschiedener Faktoren auf das Risiko eines virologischen Versagens (CVF). Die Analyse der Ausgangsfaktoren (Baseline Factors Analysis, BFA) untersuchte die Ausgangs-(«Baseline»)-Merkmale des Virus und der Studienteilnehmerund das Dosierungsschema; die MVA umfasste die Faktoren bei Studienbeginn und beinhaltete die prognostizierten Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach Studienbeginn bei Patienten mit bestätigtem virologischen Versagen (CVF) unter Verwendung einer Regressionsmodellierung mit einem kovariaten Auswahlverfahren. Nach insgesamt 4291 Personenjahren betrug die nicht bereinigte CVF-Inzidenzrate 0,54 pro 100 Personenjahre; es wurden 23 Fälle von CVF berichtet (1,4 % von 1651 Personen in diesen Studien).
Die BFA zeigte, dass Baseline-Rilpivirin-Resistenzmutationen (Inzidenzratenverhältnis IRR=21,65; p < 0,0001), HIV-1-Subtyp A6/A1 (IRR=12,87; p < 0,0001) und Body-Mass-Index (IRR=1,09 pro Einheitsanstieg; p=0,04; IRR=3,97 von ≥30 kg/m²; p=0,01) mit CVF assoziiert waren. Andere Variable einschliesslich Q4W- oder Q8W-Dosierung, weibliches Geschlecht oder CAB/INSTI-Resistenzmutationen wiesen keine signifikante Assoziation mit CVF auf. Eine Kombination von mindestens 2 der folgenden Schlüsselfaktoren bei Baseline war mit einem erhöhten Risiko für ein CVF verbunden: Rilpivirin-Resistenz assoziierte Mutationen, HIV-1-Subtyp A6/A1 oder BMI ≥30 kg/m2 (Tabelle 16).

Der Anteil der Patienten mit CVF war bei den Patienten mit mindestens zwei dieser Risikofaktoren höher als bei Patienten mit keinem oder nur einem Risikofaktor; dabei trat ein CVF bei 6 von 24 Patienten [25,0 %, 95 %-KI (9,8 %; 46,7 %)] mit der zweimonatlichen Injektion und bei 5 von 33 Patienten mit der monatlichen Injektion auf [15,2 %, 95 %-KI (5,1 %; 31,9 %)]
Orale Überbrückungstherapie mit anderen ART
In einer retrospektiven Analyse gepoolter Daten aus 3 klinischen Studien (FLAIR, ATLAS-2M und LATTE-2/Studie 200056) waren 29 Patienten eingeschlossen, die eine orale Überbrückungstherapie für eine durchschnittliche Dauer von 59 Tagen (25. und 75. Perzentile 53-135) mit einer anderen ART als Vocabria plus Rilpivirin (alternative orale Überbrückungstherapie) während der Behandlung mit intramuskulären (i.m.) langwirksamen (LA) Vocabria- plus Rilpivirin-Injektionen erhielten. Das mediane Alter der Patienten betrug 32 Jahre, 14 % davon waren weiblich, 31 % waren nichtkaukasisch, 97 % erhielten ein Integrase-Inhibitor (INI)-basiertes Regime als alternative orale Überbrückungstherapie, 41 % erhielten einen NNRTI als Teil ihrer alternativen oralen Überbrückungstherapie (einschlisslich Rilpivirin bei 11 von 12 Fällen) und 62 % erhielten einen NRTI. Drei Patienten brachen die Behandlung während oder kurz nach der oralen Überbrückungsphase aufgrund von nicht-sicherheitsrelevanten Gründen ab. Bei der Mehrheit (≥96 %) der Patienten konnte die virale Suppression (Plasma HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) aufrechterhalten werden. Während der Überbrückung mit einer alternativen oralen Überbrückungstherapie und während der Phase nach der alternativen oralen Überbrückungstherapie (bis zu 2 Injektionen mit Vocabria plus Rilpivirin nach der oralen Überbrückung) wurden keine Fälle von CVF (Plasma HIV-1- RNA ≥200 Kopien/ml) beobachtet.