Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Es wurden tierexperimentelle Toxizitätsstudien bei Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Cynomolgusaffen mit oral verabreichtem Rilpivirin durchgeführt. Von Toxizität betroffene Zielorgane und -systeme waren die Nebennierenrinde und die dort stattfindende Steroidbiosynthese (Maus, Ratte, Hund, Cynomolgusaffe), die Fortpflanzungsorgane (weibliche Tiere bei der Maus, männliche und weibliche Tiere beim Hund), die Leber (Maus, Ratte, Hund), die Schilddrüse und Hypophyse (Ratte), die Niere (Maus, Hund), das hämatopoietische System (Maus, Ratte, Hund) und das Gerinnungssystem (Ratte).
Karzinogenität
Das karzinogene Potenzial von Rilpivirin wurde durch orale Verabreichung über Sonden an Mäuse und Ratten über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen bewertet. Den Mäusen wurden Dosen von 20, 60 und 160 mg/kg pro Tag verabreicht, die Ratten erhielten 40, 200, 500 und 1500 mg/kg pro Tag. Es wurde ein Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen bei Mäusen und Ratten festgestellt. Bei Ratten ergab sich ein Anstieg der Inzidenzen von Follikelzelladenomen und/oder -karzinomen in der Schilddrüse. Die Verabreichung von Rilpivirin führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten hepatozellulären Befunde bei Mäusen und Ratten werden als nagerspezifisch und im Zusammenhang mit der Induktion von Leberenzymen stehend erachtet. Beim Menschen gibt es keinen vergleichbaren Mechanismus. Daher sind diese Tumoren für den Menschen nicht relevant. Die Follikelzellbefunde werden als spezifisch für Ratten und im Zusammenhang mit einer erhöhten Clearance von Thyroxin stehend erachtet, sodass sie für den Menschen keine Relevanz haben. Bei den niedrigsten getesteten Dosen betrug die systemische Verfügbarkeit (auf Basis des AUC-Werts) von Rilpivirin das ≥17-Fache (Mäuse) bzw. das 2-Fache (Ratten) der Verfügbarkeit beim Menschen in der empfohlenen Höchstdosis von 25 mg Rilpivirin einmal täglich bei HIV-1-infizierten Patienten bzw. 600 mg oder 900 mg Rilpivirin als Depot-Injektionssuspension.
Rilpivirin war im In-vitro-Ames-Umkehrmutationstest, im In-vitro-Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und im In-vitro-Mauslymphom-Test auf Klastogenität in Abwesenheit und Gegenwart eines metabolischen Aktivierungssystems negativ. Rilpivirin induzierte im In-vivo-Mikronukleustest bei Mäusen nach oraler Gabe keine Chromosomenschädigung.
Reproduktionstoxizität
In einer bei Ratten durchgeführten Studie mit Rilpivirin in einer oralen Dosis von bis zu 400 mg/kg/Tag, einer Dosis, bei der bei Muttertieren Toxizität festgestellt wurde, wurden keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität festgestellt. Diese Dosis ist mit einer Exposition verbunden, die ungefähr ≥28-mal höher ist als die Exposition beim Menschen bei der maximal empfohlenen humanen Dosis (MRHD) von 25 mg einmal täglich oder bei Gabe einer intramuskulären Injektionsdosis von 600 mg oder 900 mg Rilpivirin als Depot-Injektionssuspension. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf relevante embryonale oder fötale Toxizität oder Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion. Bei Ratten und Kaninchen wurde mit Rilpivirin keine Teratogenität festgestellt. Die verfügbaren Mengen bei den embryofötalen NOAEL-Werten bei Ratten und Kaninchen waren ≥12-mal bzw. ≥57-mal höher als die verfügbare Menge beim Menschen in der MRHD von 25 mg einmal täglich oder bei Gabe der intramuskulären Injektionsdosis von 600 mg oder 900 mg Rilpivirin Depot-Injektionssuspension. Bei der Bewertung der prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten hatte Rilpivirin keinen Einfluss auf die Entwicklung von Nachkommen während der Laktation oder nach dem Absetzen, wenn die Mütter eine Dosis von bis zu 400 mg/kg/Tag erhielten.
Lokale Toxizität
Nach i.m. Injektion von Rilpivirin bei Hunden und Minischweinen über längere Zeiträume wurde ein leichtes, kurz anhaltendes Erythem beobachtet und bei der Autopsie wurden an den Injektionsstellen weisse Einlagerungen festgestellt, begleitet von Schwellung und Verfärbung der drainierenden Lymphknoten. Die mikroskopische Untersuchung ergab eine Infiltration von Makrophagen und eosinophile Einlagerungen an den Injektionsstellen. Eine Makrophagen-Infiltrationsreaktion wurde auch in den drainierenden/regionalen Lymphknoten festgestellt. Diese Befunde wurden als Reaktion auf die Einlagerungen betrachtet und weniger als Manifestation einer lokalen Reizung.