Zusammensetzung

Wirkstoffe
Treosulfan
Hilfsstoffe
Keine

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin im Rahmen einer Konditionierungstherapie vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) bei erwachsenen Patienten sowie Jugendlichen und Kindern älter als 1 Monat mit malignen und nichtmalignen Erkrankungen angewendet.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von TRECONDI muss von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung mit Konditionierungstherapien und anschliessender allo-HSCT hat.
Erwachsene mit malignen Erkrankungen
TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin angewendet.
Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:
-TRECONDI 10 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -4, -3, -2) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis TRECONDI beträgt 30 g/m².
-Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4, -3, -2) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².
-TRECONDI muss an den Tagen -4, -3, -2 vor Fludarabin gegeben werden (FT10 Schema).
Erwachsene mit nicht-malignen Erkrankungen
TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin mit oder ohne Thiotepa angewendet.
Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:
-TRECONDI 14 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis TRECONDI beträgt 42 g/m².
-Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -7, -6, -5, -4, -3) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².
-TRECONDI muss an den Tagen -6, -5, -4 vor Fludarabin gegeben werden (FT14 Schema).
-Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema) 5 mg/kg wird zweimal täglich in Form von zwei intravenösen Infusionen über 2–4 Stunden an Tag -2 vor der Stammzelleninfusion gegeben (Tag 0).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Es wurden keine Patienten über 70 Jahren eingeschlossen. In keiner Untergruppe von älteren Patienten ist eine Dosisanpassung notwendig.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Bei einer leichten oder mittelschweren Beeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch ist TRECONDI bei Patienten mit einer schweren Erkrankung kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Pädiatrische Patienten älter als 1 Monat
TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin mit Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema; FT10-14TT Schema) oder ohne Thiotepa (FT10-14 Schema) gegeben.
Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:
-TRECONDI 10-14 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis TRECONDI beträgt 30-42 g/m².
Die Dosis TRECONDI ist wie folgt an die KOF des Patienten anzupassen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»):

-Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -7, -6, -5, -4, -3) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².
-TRECONDI muss vor Fludarabin gegeben werden.
-Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema mit 5 mg/kg zweimal täglich) wird in Form von zwei intravenösen Infusionen über 2–4 Stunden an Tag -2 vor der Stammzelleninfusion gegeben (Tag 0).
TRECONDI ist für die Anwendung bei Kindern im Alter von unter 1 Monat nicht zugelassen.
Art der Anwendung
TRECONDI wird als zweistündige intravenöse Infusion verabreicht.
Vorsichtsmassnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels
Bei der Handhabung von TRECONDI sind Inhalation, Haut- und Schleimhautkontakt zu vermeiden. Schwangeres Personal muss vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen ausgeschlossen werden.
Bei der intravenösen Gabe ist auf eine sichere Technik zu achten, um eine Extravasation zu vermeiden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise»).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
·Aktive, nicht kontrollierte Infektionskrankheit
·Schwere begleitende Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenerkrankung
·Fanconi-Anämie und andere Erkrankungen, die auf eine Störung der DNA-Reparatur zurückgehen
·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»)
·Impfung mit Lebendvakzinen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression
Die erwünschte therapeutische Wirkung einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung ist eine ausgeprägte Myelosuppression mit Panzytopenie bei allen behandelten Patienten (siehe «Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems» unter «Unerwünschte Wirkungen»). Daher werden häufige Kontrollen der Blutwerte bis zur Erholung des hämatopoetischen Systems empfohlen.
In Phasen von schwerer Neutropenie (die mediane Dauer der neutropenischen Phase beträgt 14-17,5 Tage bei Erwachsenen und 20-22 Tage bei Kindern und Jugendlichen) besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Daher ist eine prophylaktische oder empirische anti-infektiöse Behandlung (gegen Bakterien, Viren, Pilze) zu erwägen. Je nach Bedarf sind unterstützende Gaben von Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF), Thrombozyten und/oder Erythrozyten erforderlich.
Sekundäre Malignome
Sekundäre Malignome sind bekannte Komplikationen bei Langzeitüberlebenden nach einer allo-HSCT. In welchem Ausmass TRECONDI zum Auftreten dieser Komplikationen beiträgt, ist nicht bekannt. Der Patient muss über das Risiko eines sekundären Malignoms aufgeklärt werden. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten beim Menschen wurde TRECONDI von der International Agency for Research on Cancer (IARC) als karzinogen für den Menschen eingestuft.
Mukositis
Orale Mukositis (einschliesslich Fälle mit hohem Schweregrad) ist eine häufige Nebenwirkung von TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlungen mit anschliessender allo-HSCT (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung einer Mukositis-Prophylaxe (z. B. topische Antibiotika, Präparate zum Schutz der Mundschleimhaut, Eis und eine angemessene Mundhygiene) wird empfohlen.
Impfungen
Die gleichzeitige Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.
Fertilität
TRECONDI kann die Fertilität beeinträchtigen. Männer, die mit TRECONDI behandelt werden, sind daher anzuweisen, während der gesamten Behandlungsdauer sowie für bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Behandlungsbeginn in Bezug auf eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen, da bei der Therapie mit TRECONDI die Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität besteht.
Bei prämenopausalen Patientinnen kommt es häufig zu einer ovariellen Suppression und Amenorrhoe mit menopausalen Symptomen (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Pädiatrische Population
Krampfanfälle
Es liegen vereinzelte Berichte über Krampfanfälle bei Säuglingen (im Alter von ≤ 4 Monaten) mit primärer Immundefizienz nach einer Konditionierungstherapie mit TRECONDI in einer Kombination mit Fludarabin oder Cyclophosphamid vor. Säuglinge ≤ 4 Monaten sind daher auf Anzeichen für unerwünschte neurologische Reaktionen zu überwachen. Obwohl nicht erwiesen ist, dass TRECONDI die Ursache dafür war, kann bei Kindern unter 1 Jahr eventuell die Anwendung einer entsprechenden Prophylaxe in Erwägung gezogen werden.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Es bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Lebensalter und einer Atemwegstoxizität bei Kindern und Jugendlichen, die mit einer TRECONDI-basierten Konditionierungstherapie behandelt wurden.
Kinder unter 1 Jahr (mit überwiegend nichtmalignen Erkrankungen, insbesondere Immundefizienz) zeigten häufiger eine Atemwegstoxizität von Grad III/IV, die möglicherweise auf bereits vor der Konditionierungstherapie bestehende Lungeninfektionen zurückzuführen war.
Windeldermatitis
Bei kleinen Kindern kann es aufgrund der Ausscheidung von TRECONDI im Urin zu Windeldermatitis kommen. Daher sind die Windeln in den 6–8 Stunden nach jeder TRECONDI-Infusion häufig zu wechseln.
Extravasation
TRECONDI gilt als reizend. Bei der intravenösen Anwendung ist auf eine sichere Technik zu achten. Bei Verdacht auf eine Extravasation sind allgemeine Sicherheitsmassnahmen zu ergreifen. Es gibt keine spezielle Massnahme, die sich als empfehlenswert erwiesen hat.

Interaktionen

Bei hochdosierter Chemotherapie wurden keine Wechselwirkungen mit TRECONDI beobachtet.
Detaillierte In-vitro-Studien schlossen mögliche Wechselwirkungen zwischen hohen Plasmakonzentrationen von TRECONDI und CYP3A4-, CYP2C19- oder P-Glycoprotein (Pgp)-Substraten nicht vollständig aus.
Treosulfan bewirkt keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4, wenn Testosteron als Substrat verwendet wird. Dagegen war Treosulfan ein reversibler Hemmer von CYP2C19 und 3A4, wenn Midazolam als Substrat verwendet wurde. Treosulfan hemmt den Substrattransport über verschiedene Transportproteine nicht, mit Ausnahme von Pgp und MATE2 bei sehr hohen Konzentrationen.
Die Physiologie-basierte pharmakokinetische Modellierung sagte eine schwache (AUC-Verhältnis ≥ 1,25 und < 2) bis moderate (AUC-Verhältnis ≥ 2 und < 5) Wechselwirkung für CYP3A4, eine schwache Wechselwirkung für CYP2C19 und eine vernachlässigbare (AUC-Verhältnis < 1,25) Wechselwirkung für Pgp voraus. Deshalb sollten Arzneimittel mit einem niedrigen therapeutischen Index (z. B. Tacrolimus), die CYP3A4 oder CYP2C19-Substrate sind, während der Therapie mit TRECONDI nicht gegeben werden.
Unter Berücksichtigung der allgemeinen zeitlichen Abfolge der Behandlungen und der jeweiligen pharmakokinetischen Eigenschaften der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel (z. B. Halbwertszeit), kann das Wechselwirkungspotential auf „keine Wechselwirkung‟ (AUC-Verhältnis < 1,25) reduziert werden, wenn alle gleichzeitig angewendeten Arzneimittel 2 Stunden vor oder 8 Stunden nach der zweistündigen intravenösen Infusion von Trecondi verabreicht werden.
Die Wirkung von TRECONDI auf die Pharmakokinetik von Fludarabin ist nicht bekannt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Behandlungsdauer und für einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von TRECONDI bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik „Präklinische Daten“). TRECONDI ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob TRECONDI in die Muttermilch übergeht. Vor Beginn einer Behandlung mit TRECONDI muss abgestillt werden.
Fertilität
TRECONDI kann die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Männer sollten sich vor der Behandlung wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität in Bezug auf eine Kryokonservierung von Sperma beraten lassen.
Wie von anderen alkylierenden Arzneimitteln für die Konditionierungsbehandlung bekannt, kann auch TRECONDI bei prämenopausalen Frauen zu einer ovarialen Suppression und Amenorrhoe mit Menopausen-Symptomen führen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

TRECONDI hat mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es ist wahrscheinlich, dass bestimmte Nebenwirkungen von TRECONDI wie Übelkeit, Erbrechen oder Schwindel diese Funktionen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die erwünschte therapeutische Wirkung einer Konditionierungsbehandlung ist eine ausgeprägte Myelosuppression/Panzytopenie, die bei allen behandelten Patienten auftritt.
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei Erwachsenen/pädiatrische Population) nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungstherapie und anschliessender allo-HSCT waren gastrointestinale Erkrankungen (Stomatitis [36,4 %/66,1 %], Erbrechen [22,5 %/42,1 %], Übelkeit [38,0 %/26,4 %], Diarrhoe [14,4 %/33,1 %], Abdominalschmerz [9,6 %/17,4 %]), Hepatotoxizität (0,3 %/26,4 %), Anstieg des Bilirubins (17,1 %/6,6 %), Schwächezustände (Ermüdung, Asthenie, Lethargie) (14,7 %/1,7 %), Ausschlag einschliesslich makulopapulöser Ausschlag (5,9 %/13,2 %), Pyrexie (4,1 %/13,2 %), Infektionen (inklusive Sepsis) insgesamt (10,1 %/11,6 %), Anstieg der Alanin-Transaminase (ALT [4,9 %/10,7 %]), Pruritus (2,8 %/10,7 %), febrile Neutropenie (10,1 %/1,7 %), Alopezie (1,5 %/9,9 %), verminderter Appetit (8,0 %/0,8 %), sowie Anstieg der Aspartat-Transaminase (AST [4,1 %/6,6 %]) und Ödeme (6,2 %/0,8 %).
Erwachsene
Folgende Nebenwirkungen stammen aus 5 klinischen Prüfungen (bei insgesamt 613 Patienten), in denen TRECONDI in Kombination mit Fludarabin als Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei erwachsenen Patienten untersucht wurde. TRECONDI wurde in einer Dosis von 10–14 g/m² KOF an 3 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.
Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000; < 1/100), selten (≥ 1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen*
Häufig: Infektionen (mit Bakterien, Viren, Pilzen) (Alle Grade: 8,2%, Grad 3 oder höher: 4,2%), Sepsisa (Alle Grade: 2,0%, Grad 3 oder höher: 2,0%) Creaktives Protein erhöht (Alle Grade: 1,6%, Grad 3 oder höher: 0,7%)
Nicht bekannt: Septischer Schock
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)*
Nicht bekannt: Behandlungsbedingtes sekundäres Malignom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*
Sehr häufig: Myelosuppression (Alle Grade: 100%), Panzytopenie (Alle Grade: 100%), febrile Neutropenie (Alle Grade: 10,1%, Grad 3 oder höher: 10,0%)
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit (Alle Grade: 1,1%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Verminderter Appetit (Alle Grade: 8,0%, Grad 3 oder höher: 1,6%), Gewichtszunahme (Alle Grade: 1,8%), Gewichtsverlust (Alle Grade: 1,1%)
Gelegentlich: Eingeschränkte Glukosetoleranz einschliesslich Hyperglykämie und Hypoglykämie (Alle Grade: 0,5%, Grad 3 oder höher: 0,5%), Azidoseb (Alle Grade: 0,3%, Grad 3 oder höher: 0,3%)
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit (Alle Grade: 1,0%)
Gelegentlich: Verwirrtheitszustand (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,2%)
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerz (Alle Grade: 4,9%, Grad 3 oder höher: 0,5%), Schwindel (Alle Grade: 2,9%)
Gelegentlich: Periphere sensorische Neuropathie (Alle Grade: 0,7%, Grad 3 oder höher: 0,2%), intrakranielle Blutung (Alle Grade 0,5%, Grad 3 oder höher: 0,3%), Enzephalopathie (Alle Grade: 0,2%, Grad 3 oder höher: 0,2%), extrapyramidale Erkrankung (Alle Grade: 0,3%), Synkope (Alle Grade: 0,3%, Grad 3 oder höher: 0,3%), Parästhesie (Alle Grade: 0.3%)
Augenerkrankungen
Nicht bekannt: Trockenes Auge
Erkrankungen von Ohr und Labyrinth
Gelegentlich: Vertigo (Alle Grade: 0,5%)
Herzerkrankungen*
Häufig: Herzrhythmusstörungen (z. B. Vorhofflimmern, Sinusarrhythmie) (Alle Grade: 3,6%, Grad 3 oder höher: 0,7%)
Gelegentlich: Herzstillstand (Alle Grade: 0,2%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Herzinsuffizienz (Alle Grade: 0.2%), Myokardinfarkt (Alle Grade: 0,2%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Perikarderguss (Alle Grade: 0,2%)
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie (Alle Grade: 2,8%, Grad 3 oder höher: 0,7%), Hypotonie (Alle Grade: 1,1%), Flush (Alle Grade: 1,0%)
Gelegentlich: Hämatom (Alle Grade: 0,7%), Embolie (Alle Grade: 0,2%, Grad 3 oder höher: 0.2%)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Epistaxis (Alle Grade: 4,2%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Dyspnoe (Alle Grade; 1,5%, Grad 3 oder höher: 0,5%)
Gelegentlich: Rachenentzündung oder Kehlkopfentzündung (Alle Grade; 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,3%), Schluckauf (Alle Grade: 0,8%), Pleuraerguss (Alle Grade: 0,7%, Grad 3 oder höher: 0,3%), Pneumonitis (Alle Grade: 0,5%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Schmerzen im Oropharynx (Alle Grade: 0,5%), Kehlkopfschmerz (Alle Grade: 0,3%), Husten (Alle Grade: 0,3%), Dysphonia (Alle Grade: 0,3%)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts*
Sehr häufig: Übelkeit (Alle Grade: 38,0%, Grad 3 oder höher: 3,8%), Stomatitis/Mukositis (Alle Grade 36,4% , Grad 3 oder höher: 5,7%), Erbrechen (Alle Grade: 22,5%, Grad 3 oder höher: 0,5%), Diarrhoe (Alle Grade: 14,4%, Grad 3 oder höher: 1,6%)
Häufig: Abdominalschmerz (Alle Grade: 9,6%, Grad 3 oder höher: 1,5%), Obstipation (Alle Grade: 2,9%), Dyspepsie (Alle Grade: 2,6%), Dysphagie (Alle Grade: 1,5%, Grad 3 oder höher: 0,7%), Mundschmerzen (Alle Grade: 1,1%, Grad 3 oder höher: 0,5%), Gastritis (Alle Grade: 1,0%), ösophageale oder gastrointestinale Schmerzen (Alle Grade: 1,0%, Grad 3 oder höher: 0,7%)
Gelegentlich: Aufgetriebener Bauch (Alle Grade: 0,8%), Mundtrockenheit (Alle Grade: 0,8%), Mundblutung (Alle Grade: 0,7%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Magenblutung (Alle Grade: 0,2%, Grad 3 oder höher: 0,2%), neutropene Kolitis (Alle Grade: 0,2%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Ösophagitis (Alle Grade: 0,3%), Analentzündung (Alle Grade: 0,3%)
Leber- und Gallenerkrankungen*
Sehr häufig: Bilirubin erhöht (Alle Grade: 17,1%, Grad 3 oder höher: 3,9%)
Häufig: Transaminasen (ALT/AST) (Alle Grade: 9,0%, Grad 3 oder höher: 5,9%) und γGT (Alle Grade: 2,9%, Grad 3 oder höher: 2,0%) erhöht
Gelegentlich: Lebervenenverschlusskrankheit (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,2%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (Alle Grade: 0,7%, Grad 3 oder höher: 0,3%), Hepatozoxizität (Alle Grade: 0,3%; Grad 3 oder höher: 0,2%), Hepatomegalie (Alle Grade: 0,3%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Makulopapulöser Ausschlag (Alle Grade: 5,2%, Grad 3 oder höher: 0,7%), Purpura (Alle Grade: 3,4%, Grad 3 oder höher: 0,2), Erythem (Alle Grade: 3,1%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Pruritus (Alle Grade: 2,8%), Alopezie (Alle Grade: 1,5%), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Alle Grade: 1,3%)
Gelegentlich: Erythema multiforme (Alle Grade: 0,7%), Dermatitis acneiform (Alle Grade: 0,7%), Ausschlag (Alle Grade: 0,7%), trockene Haut (Alle Grade: 0,5%), Hautnekrose (Alle Grade: 0,2%, Grad 3 oder höher: 0,2%) oder Hautulkus (Alle Grade: 0,2%), Dermatitis (Alle Grade: 0,3%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Hauthyperpigmentierung (Alle Grade: 0,3%)d
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerz in einer Extremität (Alle Grade: 1,3%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Rückenschmerzen (Alle Grade: 1,3%), Knochenschmerzen (Alle Grade: 1,3%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Arthralgie (Alle Grade: 1,0%, Grad 3 oder höher: 0,2%)
Gelegentlich: Myalgie (Alle Grade: 0,8%)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Hämaturie (Alle Grade: 1,5%, Grad 3 oder höher: 0,3%), akute Nierenschädigung (Alle Grade: 1,3%, Grad 3 oder höher: 0,7%)
Gelegentlich: Schmerzen im Harnwegsbereich (Alle Grade: 0,5%), Nierenversagen (Alle Grade: 0,2%), Dysurie (Alle Grade: 0,3%)
Nicht bekannt: hämorrhagische Zystitisc
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Schwächezustände (Ermüdung, Asthenie, Lethargie) (Alle Grade: 14,7%, Grad 3 oder höher: 1,1%)
Häufig: Ödeme (Alle Grade: 6,2%), Pyrexiee (Alle Grade: 4,1%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Schüttelfrost (Alle Grade: 1,3%)
Gelegentlich: Nicht herzbedingte Brustkorbschmerzen (Alle Grade: 0,7%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Schmerzen (Alle Grade: 0,5%)
Untersuchungen
Gelegentlich: Laktatdehydrogenase (LDH) im Blut erhöht (Alle Grade: 0,3%)
* Siehe ausführliche Abschnitte unten.
a Klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit Neutropenie 3. oder 4. Grades (absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 1,0 x 109/l) und Sepsis
b Die Azidose könnte eine Folge der Freisetzung von Methansulfonsäure durch Aktivierung/Spaltung von TRECONDI im Plasma sein.
c Aus anderer Quelle bezogene Fallberichte (> 2) nach einer TRECONDIbasierten Konditionierungsbehandlung
d Bronzepigmentierung
e Fieber ohne Neutropenie, wobei eine Neutropenie definiert ist als ANC < 1,0 x 109/l.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen insgesamt
Die Gesamtinzidenz von Infektionen lag bei 10,1 % (62/613). Dies schliesst die Inzidenz von bakteriellen, viralen und mykotischen Infektionen (50/613; 8,1 %) und für Sepsis insgesamt (12/613; 2 %) ein. Die häufigste Infektionsart war eine Lungeninfektion (10/62 [16,1 %]). Die Erreger waren Bakterien (z.B. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), Viren (z. B. das Cytomegalovirus [CMV], Epstein-Barr-Virus [EBV]) und Pilze (z. B. Candida). Sepsis insgesamt umfasst Sepsis (9/613; 1,5 %), Staphylokokken-Sepsis (2/613; 0,3 %) und Enterokokken-Sepsis (1/613; 0,2 %). Die Infektionsrate war bei denjenigen Patienten am niedrigsten (8,1 %), die mit einer Dosis von 10 g/m² TRECONDI täglich von Tag -4 bis -2 behandelt wurden.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Von den 613 erwachsenen Patienten entwickelte eine Patientin (0,2 %) ein sekundäres Malignom (Brustkrebs). Von anderen Prüfärzten wurden einige weitere Fälle von sekundären Malignomen nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Nach einer Langzeittherapie mit herkömmlichen Dosen von oralem Treosulfan bei Patienten mit soliden Tumoren wurde bei 1,4 % der 553 Patienten eine akute myeloische Leukämie beobachtet.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Bei 62 der 613 erwachsenen Patienten (10,1 %) wurden Bluterkrankungen festgestellt. Die häufigste Nebenwirkung war eine febrile Neutropenie (10,1 %). Die niedrigste Inzidenz wurde bei einem Dosierungsschema von 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 festgestellt (4,4 %). Die mediane Dauer (25 %/75 % Perzentile) der Neutropenie betrug 14 (12, 20) Tage bei einer TRECONDI-Dosis von 10 g/m² und 17,5 (14, 21) Tage bei einer TRECONDI-Dosis von 14 g/m².
Herzerkrankungen
Herzerkrankungen wurden bei 21 Patienten (3,4 %) beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Herzrhythmusstörungen, wie z B. Vorhofflimmern (1,0 %), Sinustachykardie (0,8 %), supraventrikuläre Tachykardie (0,3 %) und ventrikuläre Extrasystole (0,3 %). In Einzelfällen kam es zu Herzstillstand, Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt. Die niedrigste Häufigkeit von Herzerkrankungen wurde bei dem Dosierungsschema mit 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 (2,6 %) beobachtet.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurden bei 379 Patienten (61,8 %) beobachtet. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit (38,0 %), Stomatitis (36,4 %), Erbrechen (22,5 %), Durchfall (14,4 %) und Bauchschmerzen (9,6 %). Die niedrigsten Häufigkeiten dieser Nebenwirkungen wurden unter dem Dosisschema mit 10 g/m² täglich an Tag -4 bis -2 (21,5 %, 32,2 %, 14,8 %, 5,9 % bzw. 6,7 % jeweils) beobachtet.
Leber- und Gallenerkrankungen
Die Gesamtinzidenz einer Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) betrug 0,8 % (5/613). Eine VOD trat nur unter dem Dosisschema mit 14 g/m² TRECONDI täglich auf. Keiner dieser Fälle verlief tödlich oder war lebensbedrohlich.
Pädiatrische Population
Folgende Nebenwirkungen stammen aus zwei klinischen Studien (bei insgesamt 121 Patienten, medianes Alter 7 Jahre [Bereich 0–17 Jahre]), in denen TRECONDI in Kombination mit Fludarabin (und meistens noch mit zusätzlich Thiotepa) als Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei pädiatrischen Patienten mit malignen oder nicht-malignen Erkrankungen angewendet wurde. TRECONDI wurde in einer Dosis von 10–14 g/m² KOF an drei aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.
Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000; < 1/100), selten (≥ 1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen*
Sehr häufig: Infektionen (mit Bakterien, Viren, Pilzen) (Alle Grade: 11,6%, Grad 3 oder höher: 5,0%)
Häufig: C-reaktives Protein erhöht (Alle Grade: 2,5%, Grad 3 oder höher: 1,7%)
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)*
Nicht bekannt (auch Grad 3 oder höher): Behandlungsbedingtes sekundäres Malignoma
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*
Sehr häufig: Myelosuppression (100%), Panzytopenie (100%)
Häufig: Febrile Neutropenie (Alle Grade: 1,7%, Grad 3 oder höher: 1,7%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Alkalose (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Elektrolytungleichgewicht (Alle Grade: 0,8%), Hypomagnesiämie (Alle Grade: 0,8%), verminderter Appetit (Alle Grade: 0,8%)
Erkrankungen des Nervensystems*
Häufig: Kopfschmerz (Alle Grade: 2,5%), Parästhesie (Alle Grade: 1,7%, Grad 3 oder höher: 0,8%)
Gelegentlich: Krampfanfall (Alle Grade: 0,8%)
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Bindehautblutung (Alle Grade: 0,8%), trockenes Auge (Alle Grade: 0,8%)
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Kapillarlecksyndrom (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Hypertonie (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Hypotonie (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Oropharyngeale Schmerzen (Alle Grade: 4,1%), Epistaxis (Alle Grade: 4,1%)
Gelegentlich: Hypoxie (Alle Grade; 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Husten (Alle Grade: 0,8%)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts*
Sehr häufig: Stomatitis/Mukositis (Alle Grade: 66,1%, Grad 3 oder höher: 32,2%), Erbrechen (Alle Grade: 42,1%, Grad 3 oder höher: 4,1%), Diarrhoe (Alle Grade: 33,1%, Grad 3 oder höher: 7,4%), Übelkeit (Alle Grade: 26,4%, Grad 3 oder höher: 8,3%), Abdominalschmerz (Alle Grade: 17,4%, Grad 3 oder höher: 0,8%)
Häufig: Analentzündung (Alle Grade: 3,3%), Dysphagie (Alle Grade: 2,5%, Grad 3 oder höher: 2,5%), Mundschmerzen (Alle Grade: 2,5%), Dyspepsie (Alle Grade: 1,7%), Proktitis (Alle Grade: 1,7%)
Gelegentlich: Neutropene Kolitis (All Grade; 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Zahnfleischschmerz (Alle Grade: 0,8%), ösophageale Schmerzen (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Obstipation (Alle Grade: 0,8%)
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Hepatotoxizität (Alle Grade: 26,4%), ALT erhöht (Alle Grade: 10,7%, Grad 3 oder höher: 3,3%)
Häufig: AST erhöht (Alle Grade: 6,6%, Grad 3 oder höher: 1,7%), Bilirubin im Blut erhöht (Alle Grade: 6,6%, Grad 3 oder höher: 2,5%), Lebervenenverschlusskrankheit (Alle Grade: 1,7%), Hepatomegalie (Alle Grade: 1,7%), γGT erhöht (Alle Grade: 1,7%, Grad 3 oder höher: 0,8%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Pruritus (Alle Grade: 10,7 %)
Häufig: Alopezie (Alle Grade: 9,9%, Grad 3 oder höher: 2,5%), makulopapulöser Ausschlag (Alle Grade: 7,4%, Grad 3 oder höher: 2,5%), Ausschlag (Alle Grade: 5,8%), Erythem (Alle Grade: 4,1%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Hauthyperpigmentierungb (Alle Grade: 4,1%), Hautschmerzen (Alle Grade: 3,3%), Dermatitis exfoliativa (Alle Grade und Grad 3 oder höher: 2.5%) Urtikaria (Alle Grade: 2,5%), Hautulkus (Alle Grade: 1,7%)
Gelegentlich: Erythema multiforme (Alle Grade: 0,8%), Dermatitis bullosa (Alle Grade: 0,8%), Dermatitis acneiform (Alle Grade: 0,8%), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Alle Grade: 0,8%)
Nicht bekannt: Windeldermatitisa
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerz in einer Extremität (Alle Grade: 1,7%)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Akute Nierenschädigung (Alle Grade: 1,7%, Grad 3 oder höher: 1,7%)
Gelegentlich: Niereninsuffizienz (Alle Grade; 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), nicht-infektiöse Zystitis (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Hämaturie (Alle Grade: 0,8%)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Penisschmerzen (Alle Grade: 1,7%)
Gelegentlich: Skrotalerythem (Alle Grade: 0,8%)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (Alle Grade: 13,2%)c
Häufig: Schüttelfrost (Alle Grade: 2,5%), Ermüdung (Alle Grade: 1,7%)
Gelegentlich: Gesichtsödem (Alle Grade: 0,8%), Schmerzen (alle Grade: 0,8%)
* Siehe ausführliche Abschnitte unten.
a Aus anderen Quellen bezogene Fallberichte (> 1) nach einer TRECONDIbasierten Konditionierungsbehandlung
b Bronzepigmentierung
c Fieber ohne Neutropenie, wobei eine Neutropenie definiert ist als absolute Neutrophilenzahl<1,0 x 109/l.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen
Die Gesamtinzidenz von Infektionen bei den 121 pädiatrischen Patienten betrug 11,6% (14/121) und war somit der von Erwachsenen vergleichbar. Die Häufigkeit war in der pädiatrischen Altersgruppe 12-17Jahre höher (6/39 [15,4 %]) als bei jüngeren Kindern (7/59 [11,9 %]).
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Es wurde ein Fall eines sekundären Malignoms (myelodysplastisches Syndrom) bei einem Kind gemeldet, das etwa 12 Monate zuvor eine Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung gegen Sichelzellkrankheit erhalten hatte.
Von anderen Prüfärzten wurden sechs Fälle eines sekundären Malignoms nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Fünf pädiatrische Patienten erhielten ein allo-HSCT wegen primärer Immundefizienz, d. h. Erkrankungen, die per se mit einem erhöhten Risiko für Neoplasien einhergehen. Sie entwickelten ein myelodysplastisches Syndrom, akute lymphoblastische Leukämie und Ewing-Sarkom. Ein Patient mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose entwickelte eine sekundäre juvenile chronische myeloische Leukämie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Die mediane Dauer (25%/75% Perzentile) der Neutropenie betrug 22 (17, 26) Tage bei pädiatrischen Patienten mit malignen Erkrankungen und 20 (15, 25) Tage bei Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen. Bei Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen war die mediane Dauer von Neutropenie und Leukopenie des CTCAE-Grades IV in der Treosulfan-Gruppe statistisch signifikant länger als in der Busulfan-Gruppe (20,0 Tage bzw. 19,0 Tage im Vergleich zu 14,5 Tagen)(s. «Myelosuppression» unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Erkrankungen des Nervensystems
Bei einem der 121 pädiatrischen Patienten wurde über einen Krampfanfall im Zusammenhang mit einer infektiösen Enzephalitis berichtet. Ein Bericht von einer nicht kommerziellen klinischen Studie bei Kindern mit primärer Immundefizienz nennt fünf Fälle mit Krampfanfällen, die nach anderen TRECONDI-basierten Konditionierungsschemata auftraten (s. Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Die hauptsächliche toxische Wirkung von TRECONDI ist eine starke Myeloablation und Panzytopenie. Darüber hinaus können Azidose, Hauttoxizität, Übelkeit, Erbrechen und Gastritis auftreten. Ohne eine hämatopoetische Stammzellentransplantation würde die empfohlene Dosis TRECONDI eine Überdosis darstellen.
Behandlung
Es ist kein spezifisches Antidot gegen eine TRECONDI-Überdosierung bekannt. Der Blutstatus muss genau überwacht werden und bei Bedarf sind medizinische Unterstützungsmassnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01AB02
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Alkylierende Mittel
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
TRECONDI ist ein Prodrug eines bifunktionellen Alkylierungsmittels mit zytotoxischer Wirkung gegen hämatopoetische Vorläuferzellen. Die Wirkung von TRECONDI beruht auf der spontanen Umwandlung in ein Monoepoxid-Zwischenprodukt und L-Diepoxybutan (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Die gebildeten Epoxide alkylieren nukleophile Zentren der Desoxyribonukleinsäure (DNA) und sind in der Lage, DNA-Querverbindungen zu induzieren, die für die Stammzellen abbauenden und antineoplastischen Wirkungen verantwortlich gemacht werden.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene Patienten mit malignen Erkrankungen
In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (MC-FludT.14/L Trial II) wurden erwachsene Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) und einem erhöhten Risiko bei Standardkonditionierungstherapien aufgrund eines höheren Lebensalters (≥ 50 Jahre) oder Begleiterkrankungen (hämatopoetischer Zelltransplantations-Komorbiditätsindex [HCT-CI] Score > 2) randomisiert einem Konditionierungsschema mit 3 × 10 g/m² TRECONDI in Kombination mit Fludarabin (FT10; n = 268) oder einem Schema mit intravenösem Busulfan (Gesamtdosis 6,4 mg/kg) in Kombination mit Fludarabin (FB2; n = 283), gefolgt von einer allo-HSCT, zugewiesen. Vierundsechzig Prozent der Patienten hatten eine AML und 36% eine MDS. Das mediane Alter der Patienten betrug 60 Jahre (Bereich 31–70 Jahre); 25% der Patienten waren älter als 65 Jahre.
Der primäre Endpunkt dieser Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 2 Jahren. Ein Krankheitsrezidiv, Transplantatversagen oder Tod waren als Ereignisse definiert (je nachdem, was zuerst eintrat). Die Nichtunterlegenheit von FT10 gegenüber der Referenzbehandlung FB2 wurde statistisch belegt.
Nach 24 Monaten hatten im Treosulfan Arm 36,2 % und im Busulfan Arm 48,4 % ein EFS Ereignis. Das EFS nach 2 Jahren betrug im Treosulfan Arm 65,7 % und im Busulfan Arm 51,2 % bei einer Hazard Ratio von 0,64 (95 % KI 0,49-0,84).
Nach 24 Monaten betrug die Gesamtüberlebensrate im Treosulfan Arm 72,7 % und im Busulfan Arm 60,2 %. Die kumulative Inzidenz einer akuten GvHD lag bei 52,8 % (Grad 3-4: 6,4 %) im Treosulfan Arm und 57,2 % (Grad 3-4: 8,1 %) im Busulfan Arm. Eine chronische GvHD (bis zu 2 Jahre nach der allo HSCT) wurde bei 61,7 % der Patienten im Treosulfan Arm und bei 60,3 % im Busulfan Arm beobachtet.
Die Analysen des EFS nach 2 Jahren für verschiedene vordefinierte Untergruppen (Spendertyp, Risikogruppe, Erkrankung, Altersgruppe, HCT-CI-Score, Remissionsstatus bei Studieneintritt und verschiedene Kombinationen dieser Parameter) fielen zugunsten der Treosulfan-Therapie aus (Hazard Ratio [HR] von FT10 vs. FB2 < 1), mit nur einer Ausnahme (Risikogruppe II Patienten mit passendem Spender in der Familie [matched related donor, MRD]; HR 1,18 [95 % KI 0,61-2,26]).
Erwachsene Patienten mit nichtmalignen Erkrankungen
Es liegen nur begrenzte Informationen über eine Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung (FT14 Schema ± Thiotepa; siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») bei erwachsenen Patienten mit nichtmalignen Erkrankungen vor. Die Hauptanwendungsgebiete für eine allo-HSCT mit Treosulfan-Konditionierung bei erwachsenen Patienten mit nichtmalignen Erkrankungen sind Bluterkrankungen (wie z. B. Sichelzellkrankheit, Thalassämie major [TM]), primäre Immunschwäche, Hämophagozytose, Immundysregulation und Knochenmarkinsuffizienz.
In einer Studie wurden 31 Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen mit dem FT14-Schema plus Anti-Thymozyten-Globulin behandelt. Das Alter der Patienten reichte von 0,4 bis 30,5 Jahre und 29 % hatten HCT-CI-Scores > 2. Alle Patienten zeigten ein Engraftment; die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen betrug 21 (Bereich, 12–46) Tage. Das prognostizierte 2-Jahres-Gesamtüberleben betrug 90 %. Ein vollständiges Ansprechen der Krankheit, beurteilt anhand der klinischen Symptome und der Laboruntersuchungen, wurde bei 28 Patienten (90%) festgestellt.
Eine italienische Gruppe behandelte 60 Patienten mit TM (Altersbereich 1-37 Jahre, darunter 12 Erwachsene) nach dem FT14-plus-Thiotepa-Schema. Alle Patienten zeigten ein Engraftment, mit Ausnahme eines Patienten, der an Tag +11 verstarb. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen und Thrombozyten betrug 20 Tage. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 36 Monate (Bereich 4-73) und die 5-Jahres-Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit lag bei 93 % (95 % KI 83-97 %). Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Behandlungsergebnis zwischen Kindern und Erwachsenen festgestellt.
Ein retrospektiver Vergleich der Treosulfan-basierten (n = 16) versus Busulfanbasierten Konditionierung (n = 81) bei erwachsenen Patienten zeigte vergleichbare Überlebensraten (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), während das Risiko für eine akute GvHD in der Treosulfan-Gruppe niedriger war (Odds Ratio 0,28; 95 % KI 0,12-0,67; P = 0,004).
Pädiatrische Population
Pädiatrische Patienten mit malignen Erkrankungen
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlungen wurden bei 70 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), AML, MDS oder juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) untersucht, die ein Konditionierungsschema mit Treosulfan und Fludarabin mit (n = 65) oder ohne (n = 5) Thiotepa erhalten hatten (siehe Kapitel «Dosierung / Anwendung»). Die Treosulfan-Dosis wurde an die Körperoberfläche des Patienten angepasst. Es wurden täglich 10, 12 oder 14 g/m² KOF als zweistündige intravenöse Infusion an Tag -6, -5 und -4 vor der Stammzellinfusion (Tag 0) verabreicht. Insgesamt waren 37 Patienten (52,9 %) jünger als 12 Jahre.
Ein primäres Transplantatversagen trat bei keinem Patienten auf, aber ein Patient mit ALL zeigte ein sekundäres Transplantatversagen. Die Inzidenz eines vollständigen Spender-Chimärismus betrug 94,2 % (90 % KI 87,2-98,0 %) bei dem Besuchstermin an Tag +28, 91,3 % (90 % KI 83,6-96,1 %) bei dem Besuchstermin an Tag +100 und 91,2 % (90 % KI 82,4-96,5 %) bei dem Besuchstermin in Monat 12.
Das Gesamtüberleben nach 12 Monaten betrug 91,4 % (90 % KI 83,9-95,5 %). Von den 70 Patienten starben insgesamt 7 (10.0 %) innerhalb dieses Zeitraums, zwei Patienten an einem Rezidiv bzw. aufgrund der Progression der Erkrankung, drei Patienten transplantatbedingt und zwei weitere Patienten aus anderen Gründen. Die Freiheit von transplantatbedingter Mortalität bis Tag +100 nach der HSCT (primärer Endpunkt) betrug 98,6 % (90 % KI 93,4-99,7 %).
Die transplantatbedingte Mortalität nach 12 Monaten betrug 2,9 % (90 % KI 0,9-8,9 %). Elf Patienten erlitten ein Rezidiv oder zeigten eine Progression der Erkrankung. Die kumulative Inzidenz von Rezidiv/Progression betrug 15,7 % (90 % KI 8,6-22,9 %) in Monat +12.
Das Gesamtüberleben nach 24 Monaten betrug 85,7 % (90 % KI 77,1-91,2 %). Von den 70 Patienten starben insgesamt 12 (17,1 %), 8 Patienten an einem Rezidiv bzw. aufgrund der Progression der Erkrankung und 4 Patienten transplantatbedingt. Die Freiheit von transplantatbedingter Mortalität bis Tag +100 nach der HSCT betrug 98,6 % (90 % KI 93,4-99,9 %). Es wurde ein Todesfall aufgrund der Transplantation/einer behandlungsbedingten Ursache bis Tag +100 nach der HSCT festgestellt.
Die transplantatbedingte Mortalität nach 24 Monaten betrug 4,6 % (90 % KI 1,8-11,4 %). Sechzehn Patienten erlitten ein Rezidiv oder zeigten eine Progression der Erkrankung. Die kumulative Inzidenz von Rezidiv/Progression betrug 23,0 % (90 % KI 14,7-31,3 %) in Monat +24.
Pädiatrische Patienten mit nichtmalignen Erkrankungen
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Treosulfan/Fludarabin ± Thiotepa-basierten Konditionierungsbehandlungen wurden bei 51 Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen (primäre Immundefizienz, Hämoglobinopathie, angeborene Stoffwechselstörung oder Knochenmarkinsuffizienz-Syndromen) näher untersucht. Die Treosulfan-Dosis wurde an die Körperoberfläche des Patienten angepasst. Es wurden täglich 10, 12 oder 14 g/m² KOF als zweistündige intravenöse Infusion an Tag -6, -5 und -4 vor der Stammzellinfusion (Tag 0) verabreicht. Das Dosierungsschema wurde während der Studie hinsichtlich der für die unterschiedlichen Dosen angewandten KOF-Kategorien angepasst, weswegen 2 Patienten eine gegenüber dem ursprünglichen Dosierungsschema höhere Dosis erhielten. Als aktive Kontrollgruppe dienten 50 auswertbare Patienten, die mit dem Referenz-Konditionierungsschema Busulfan/Fludarabin ± Thiotepa behandelt wurden. Die Busulfan-Dosis wurde an das Körpergewicht des Patienten angepasst; an den Tagen -7, -6, -5 und -4 wurden 3,2 bis 4,8 mg/kg/Tag verabreicht. Die meisten Studienteilnehmer (84 % in beiden Armen) erhielten das intensivierte Behandlungsschema mit Thiotepa – verabreicht als 2 Einzeldosen zu 5 mg/kg/Körpergewicht an Tag -2. Das Alter der meisten Patienten lag zwischen 28 Tagen und 11 Jahren (88,2 % im Treosulfan-Arm und 80 % im Busulfan-Arm). In dieser Studie erfolgte keine Kontrolle des Alpha-Fehlers für multiple Tests. Die Inzidenz einer Freiheit von transplantatbedingter (behandlungsbedingter) Mortalität bis Tag +100 (primärer Endpunkt) betrug im Treosulfan-Arm 100,0 % (90 % KI 94,3–100,0 %) und 90,0 % (90 % KI 80,1–96,0 %) im Busulfan-Arm. Nach 3 Jahren betrug die transplantatbedingte Mortalität 3,9 % (90 % KI 1,2–12,0 %) unter Treosulfan und 14,0 % (90 % KI 7,8–24,5 %) unter Busulfan. Das Gesamtüberleben nach 1 Jahr lag bei 96,1 % (90 % KI 88,0–98,8 %) unter Treosulfan und bei 88,0 % unter Busulfan (90 % KI 77,9–93,7 %). Nach 3 Jahren lag das Gesamtüberleben im Treosulfan-Arm bei 94,1 % (90 % KI 85,4–97,7 %) und im Busulfan-Arm bei 86,0 % (90 % KI 75,5–92,2 %). Bei insgesamt 2 Patienten (3,9 %) im Treosulfan-Arm und 2 Patienten (4,0 %) im Busulfan-Arm kam es zu einem primären Transplantatversagen, während ein sekundäres Transplantatversagen bei 9 Patienten (18,4 %) berichtet wurde, die die Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung erhielten. Unter Busulfan-basierter Konditionierungstherapie trat kein Fall von sekundärem Transplantatversagen auf. Die Inzidenz eines vollständigen Spender-Chimärismus war zwischen den Gruppen an Tag +28 vergleichbar. Im weiteren Verlauf nahm die Inzidenz eines vollständigen Spender-Chimärismus in beiden Gruppen ab, wobei der vollständige Spender-Chimärismus innerhalb der Treosulfan-behandelten Patienten insgesamt weniger beständig war.

Pharmakokinetik

Treosulfan ist ein Prodrug, das unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4; 37 °C) mit einer Halbwertszeit von 2,2 Stunden spontan in ein Monoepoxid-Zwischenprodukt und L-Diepoxybutan umgewandelt wird.
Absorption
Nach intravenöser Gabe werden die Spitzenspiegel im Plasma am Ende der Infusionsdauer erreicht. Die maximalen Plasmaspiegel (Mittelwert ± Standardabweichung) bei erwachsenen Patienten nach einer 2stündigen intravenösen Infusion von 10, 12 oder 14 g/m² Treosulfan waren 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml bzw. 494 ± 126 µg/ml.
Distribution
Treosulfan verteilt sich schnell im Körper, passiert die Blut-Hirn-Schranke jedoch nur in einem sehr begrenzten Umfang (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Das Verteilungsvolumen bei erwachsenen Patienten beträgt ca. 20–30 Liter. Bei der empfohlenen täglichen Behandlung an drei aufeinanderfolgenden Tagen wurde keine Dosisakkumulation beobachtet.
Treosulfan bindet nicht an Plasmaproteine.
Metabolismus
Unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4, Temperatur 37 °C) wird das pharmakologisch inaktive Treosulfan spontan (nicht enzymatisch) in das aktive Monoepoxid-Zwischenprodukt (S,S-EBDM = (2S, 3S)-1,2-Epoxybutan-3,4-Diol-4-Methansulfonat) und schliesslich zu L-Diepoxybutan (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2: 3,4-Diepoxybutan) umgewandelt.
Elimination
Die Treosulfan-Plasmakonzentrationen nehmen exponentiell ab und werden am besten durch ein zwei-Kompartiment-Model mit einem Eliminationsprozess erster Ordnung beschrieben.
Die terminale Halbwertzeit (T1/2ß) von intravenös verabreichtem Treosulfan (bis zu 47 g/m²) beträgt etwa 2 Stunden. Etwa 25–40 % der Treosulfan-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden, davon fast 90 % innerhalb der ersten 6 Stunden nach Gabe.
Linearität/Nicht Linearität
Eine Regressionsanalyse der Fläche unter der Kurve (AUC0-∞) gegen die Treosulfan-Dosis zeigte eine lineare Korrelation.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nieren– und Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Treosulfan durchgeführt, da solche Patienten im Allgemeinen von einer allo-HSCT ausgeschlossen sind. Treosulfan wird zu etwa 25–40 % mit dem Urin ausgeschieden. Es wurde jedoch kein Einfluss der Nierenfunktion auf die renale Clearance von Treosulfan beobachtet.
Pädiatrische Patienten
Eine herkömmliche, nur auf KOF-Werten basierende Dosisberechnung führt bei kleineren Kindern und Säuglingen mit einer geringen KOF zu einer signifikant höheren Exposition (AUC) verglichen mit Jugendlichen oder Erwachsenen. Daher sollte die Dosierung von Treosulfan bei pädiatrischen Patienten an die KOF angepasst werden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»), was bei Kindern aller Altersgruppen zu einer vergleichbaren Exposition gegenüber Treosulfan führt, entsprechend einer Exposition von 3 x 14 g/m² bei Erwachsenen.
Die mittlere scheinbare terminale Halbwertzeit von Treosulfan war zwischen den verschiedenen Altersgruppen vergleichbar und lag zwischen 1,3 und 1,6 Stunden.
Die Beurteilung der PK/PD ergab keine signifikante Veränderung der Zeit bis zur Transplantation als Funktion der AUC.

Präklinische Daten

Die vierwöchige subchronische, intravenöse Behandlung von Ratten führte zu hämatologischen Veränderungen in Form von verringerten Leukozyten- und neutrophilen Granulozytenwerten, verringerten relativen Milz- und Thymusgewichten im Zusammenhang mit einer Lymphatrophie und Knochenmarkdepression. Es wurden lymphohistiozytäre Infiltrate in der Skelettmuskulatur und histopathologische Veränderungen in der Harnblase beobachtet. Anzeichen von Hämaturie wurden vorwiegend bei männlichen Tieren beobachtet.
Aufgrund seines alkylierenden Wirkmechanismus gilt Treosulfan als genotoxische Substanz mit karzinogenem Potenzial. Es wurden keine spezifischen Studien zur Reproduktionstoxizität und zur Entwicklungstoxizität von Treosulfan bei Tieren durchgeführt. Bei chronischen Toxizitätstests an Ratten waren jedoch die Spermatogenese und die Funktion der Eierstöcke signifikant beeinträchtigt. In veröffentlichten Literaturdaten wird über die Gonadotoxizität von Treosulfan bei männlichen und weiblichen Mäusen vor und während der Pubertät berichtet.
Veröffentlichte Daten zur Behandlung von Mäusen und Ratten mit L-Diepoxybutan (dem alkylierenden Umwandlungsprodukt von Treosulfan) zeigten eine Beeinträchtigung der Fertilität sowie der Entwicklung von Uterus, Ovarien und Spermien.
Juvenile Tierstudien
In Studien zur Toxizität bei jungen Ratten induzierte Treosulfan eine geringfügige Verzögerung der körperlichen Entwicklung und einen geringfügig verzögerten Zeitpunkt der Vaginalöffnung bei den weiblichen Tieren. Bei Ratten passierte Treosulfan die Blut-Hirn-Schranke nur in sehr geringen Mengen. Die Treosulfan-Konzentrationen im Hirngewebe waren 95%-98% niedriger als im Plasma. Es wurde jedoch eine etwa 3-fach höhere Exposition im Hirngewebe von juvenilen Ratten festgestellt als bei jungen ausgewachsenen Tieren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Nach der Rekonstitution mit 0,45%iger Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) wurde die chemische und physikalische inuse Stabilität für 3 Tage bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Nicht im Kühlschrank lagern (2°C–8°C), da dies zur Ausfällung führen kann.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, nicht über 30°C aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Wie bei allen zytotoxischen Substanzen sind auch beim Umgang mit Treosulfan entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu treffen.
Das Arzneimittel darf nur von geschultem Personal rekonstituiert werden. Bei der Handhabung von Treosulfan sind Inhalation, Haut- und Schleimhautkontakt zu vermeiden (es wird empfohlen, geeignete Einweghandschuhe, eine Schutzbrille, einen Schutzkittel und eine Maske zu tragen). Kontaminierte Körperbereiche müssen gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Die Augen müssen mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung gespült werden. Nach Möglichkeit wird empfohlen, auf einer speziellen Sicherheitswerkbank mit Laminar-Fluss-Haube und flüssigkeitsundurchlässiger, saugfähiger Einwegfolie zu arbeiten. Bei der Entsorgung von Gegenständen (Spritzen, Nadeln usw.), die zur Rekonstitution von zytotoxischen Arzneimitteln verwendet wurden, sind angemessene Vorsichtsmassnahmen zu treffen. Für alle Spritzen und Sets sind Luer-Lock-Anschlüsse zu verwenden. Um den Druck und eine mögliche Aerosolbildung zu minimieren, werden Nadeln mit grossem Durchmesser empfohlen. Aerosolbildung kann auch durch die Verwendung einer Belüftungsnadel reduziert werden.
Schwangeres Personal muss vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen ausgeschlossen werden.
Anweisungen für die Rekonstitution von Treosulfan:
1. Treosulfan wird in seinem Original-Glasbehälter rekonstituiert. Rekonstituierte Treosulfan-Lösungen können in grösseren Durchstechflaschen, PVC-Beuteln oder PE-Beuteln kombiniert werden.
2. Zur Vermeidung von Löslichkeitsproblemen erwärmen Sie das Lösungsmittel, 4,5 mg/ml (0,45%ige) Natriumchloridlösung, auf 25°C bis 30°C (nicht höher), beispielsweise in einem Wasserbad.
3. Lösen Sie das Treosulfan-Pulver vorsichtig durch Schütteln von der Innenseite der Durchstechflasche. Diese Massnahme ist sehr wichtig, da Pulver, das an der Oberfläche anhaftet, zum Verklumpen führt. Wenn dies der Fall ist, muss die Durchstechflasche gründlich geschüttelt werden, damit sich die Verklumpung wieder auflöst.
4. Der Inhalt jeder Durchstechflasche TRECONDI, die 1 g Treosulfan enthält, ist in 20 ml einer vorgewärmten (maximal 30°C) 0,45%igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) durch Schütteln zu rekonstituieren.
Der Inhalt jeder Durchstechflasche TRECONDI, die 5 g Treosulfan enthält, ist in 100 ml einer vorgewärmten (maximal 30°C) 0,45%igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) durch Schütteln zu rekonstituieren.
Zur Herstellung einer 0,45%igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) können lösungsäquivalente Volumina von 0,9%iger Natriumchloridlösung (9 mg/ml) und Wasser für Injektionszwecke gemischt werden.
Die rekonstituierte Lösung enthält 50 mg Treosulfan pro ml und ist eine klare farblose Lösung. Lösungen, die Anzeichen von Ausfällung zeigen, dürfen nicht verwendet werden.
Treosulfan hat ein mutagenes und karzinogenes Potenzial. Arzneimittelreste sowie alle Materialien, die zur Rekonstitution und Anwendung verwendet wurden, müssen gemäss den Standardverfahren für antineoplastische Arzneimittel und unter Beachtung der geltenden Gesetze bezüglich der Beseitigung von gefährlichen Abfällen vernichtet werden.

Zulassungsnummer

67775 (Swissmedic)

Packungen

1 g, 1 Durchstechflasche (A)
5 g, 1 Durchstechflasche (A)

Zulassungsinhaberin

Ideogen AG, Freienbach

Stand der Information

Oktober 2024