Pharmakokinetik

Treosulfan ist ein Prodrug, das unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4; 37 °C) mit einer Halbwertszeit von 2,2 Stunden spontan in ein Monoepoxid-Zwischenprodukt und L-Diepoxybutan umgewandelt wird.
Absorption
Nach intravenöser Gabe werden die Spitzenspiegel im Plasma am Ende der Infusionsdauer erreicht. Die maximalen Plasmaspiegel (Mittelwert ± Standardabweichung) bei erwachsenen Patienten nach einer 2stündigen intravenösen Infusion von 10, 12 oder 14 g/m² Treosulfan waren 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml bzw. 494 ± 126 µg/ml.
Distribution
Treosulfan verteilt sich schnell im Körper, passiert die Blut-Hirn-Schranke jedoch nur in einem sehr begrenzten Umfang (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Das Verteilungsvolumen bei erwachsenen Patienten beträgt ca. 20–30 Liter. Bei der empfohlenen täglichen Behandlung an drei aufeinanderfolgenden Tagen wurde keine Dosisakkumulation beobachtet.
Treosulfan bindet nicht an Plasmaproteine.
Metabolismus
Unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4, Temperatur 37 °C) wird das pharmakologisch inaktive Treosulfan spontan (nicht enzymatisch) in das aktive Monoepoxid-Zwischenprodukt (S,S-EBDM = (2S, 3S)-1,2-Epoxybutan-3,4-Diol-4-Methansulfonat) und schliesslich zu L-Diepoxybutan (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2: 3,4-Diepoxybutan) umgewandelt.
Elimination
Die Treosulfan-Plasmakonzentrationen nehmen exponentiell ab und werden am besten durch ein zwei-Kompartiment-Model mit einem Eliminationsprozess erster Ordnung beschrieben.
Die terminale Halbwertzeit (T1/2ß) von intravenös verabreichtem Treosulfan (bis zu 47 g/m²) beträgt etwa 2 Stunden. Etwa 25–40 % der Treosulfan-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden, davon fast 90 % innerhalb der ersten 6 Stunden nach Gabe.
Linearität/Nicht Linearität
Eine Regressionsanalyse der Fläche unter der Kurve (AUC0-∞) gegen die Treosulfan-Dosis zeigte eine lineare Korrelation.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nieren– und Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Treosulfan durchgeführt, da solche Patienten im Allgemeinen von einer allo-HSCT ausgeschlossen sind. Treosulfan wird zu etwa 25–40 % mit dem Urin ausgeschieden. Es wurde jedoch kein Einfluss der Nierenfunktion auf die renale Clearance von Treosulfan beobachtet.
Pädiatrische Patienten
Eine herkömmliche, nur auf KOF-Werten basierende Dosisberechnung führt bei kleineren Kindern und Säuglingen mit einer geringen KOF zu einer signifikant höheren Exposition (AUC) verglichen mit Jugendlichen oder Erwachsenen. Daher sollte die Dosierung von Treosulfan bei pädiatrischen Patienten an die KOF angepasst werden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»), was bei Kindern aller Altersgruppen zu einer vergleichbaren Exposition gegenüber Treosulfan führt, entsprechend einer Exposition von 3 x 14 g/m² bei Erwachsenen.
Die mittlere scheinbare terminale Halbwertzeit von Treosulfan war zwischen den verschiedenen Altersgruppen vergleichbar und lag zwischen 1,3 und 1,6 Stunden.
Die Beurteilung der PK/PD ergab keine signifikante Veränderung der Zeit bis zur Transplantation als Funktion der AUC.