Pharmakokinetik

Die Tucatinib-Exposition im Plasma (AUCinf und Cmax) zeigte für orale Dosen von 50 bis 300 mg (das 0.17- bis 1fache der empfohlenen Dosis) einen annährend dosisproportionalen Anstieg. Nach Verabreichung von 300 mg Tucatinib zweimal täglich über 14 Tage wurde eine 1.7fache Zunahme der AUC und eine 1.5fache Zunahme der Cmax von Tucatinib beobachtet. Die Zeit bis zum Steady State betrug etwa 4 Tage.
Absorption
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 300 mg Tucatinib betrug die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration in gesunden Probanden etwa 2.0 Stunden (Spanne: 1.0 bis 4.0 Stunden).
Wirkung von Nahrungsmitteln
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Tucatinib an 11 Patienten nach einer fettreichen Mahlzeit (etwa 58% Fett, 26% Kohlenhydrate und 16% Protein) war die mittlere AUCinf um das 1.5fache erhöht, die Tmax verschob sich von 1.5 Stunden auf 4.0 Stunden, und die Cmax blieb unverändert. Der Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Tucatinib war klinisch nicht relevant und Tucatinib kann daher unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Tucatinib betrug in gesunden Probanden etwa 1670 Liter. Die Plasmaproteinbindung in klinisch relevanten Konzentrationen betrug 97.1%.
Metabolismus
Tucatinib wird durch CYP2C8 und in einem geringeren Ausmass durch CYP3A metabolisiert.
Elimination
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 300 mg wird Tucatinib mit einer mittleren Halbwertszeit von etwa 8.7 Stunden und einer scheinbaren Clearance von 148 L/h aus dem Plasma von gesunden Probanden eliminiert.
Tucatinib wird vorwiegend auf hepatobiliärem Weg eliminiert; die renale Elimination ist vernachlässigbar. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 300 mg [14C]-Tucatinib wurden 85.8% der gesamten radiomarkierten Dosis in den Fäzes (15.9% der verabreichten Dosis als unverändertes Tucatinib) und 4.1% im Urin wiedergefunden. Die Wiederfindungsrate betrug insgesamt 89.9% innerhalb von 13 Tagen nach Dosisgabe. Im Plasma entfielen 75.6% der Plasmaradioaktivität auf das unveränderte Produkt, 19% wurden auf identifizierte Metaboliten zurückgeführt und etwa 5% konnten nicht zugeordnet werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse nach demographischen Charakteristika hatten die Faktoren Alter (<65 Jahre (n=211); ≥65 Jahre (n=27)), Albumin (25.0 bis 52.0 g/l), Kreatinin-Clearance (CLcr 60 bis 89 ml/min (n=89); CLcr 30 bis 59 ml/min (n=5)), Körpergewicht (40.7 bis 138.0 kg) und ethnische Zugehörigkeit (Weisse (n=168), Schwarze (n=53) oder Asiaten (n=10)) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Tucatinib-Exposition.
Leberfunktionsstörungen
Leichte (Child-Pugh A) und mässige (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörungen hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Tucatinib-Exposition. Die AUCinf von Tucatinib stieg in Probanden mit schweren (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörungen um das 1.6-fache im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion an.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Tucatinib wurde in keiner speziellen Studie für Nierenfunktionsstörungen untersucht. Daten von Probanden mit leichten (Kreatinin-Clearance: 60 bis 89 ml/min) und mittleren (Kreatinin-Clearance: 30 bis 59 ml/min) Nierenschädigungen wurden in die populationspharmakokinetische Analyse mit einbezogen. Es liegen keine Daten von Probanden mit schweren (Kreatinin-Clearance: <30 ml/min) Nierenschädigungen vor.