Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AB23
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Morbus Pompe wird durch einen Mangel an saurer alpha-Glucosidase (GAA) verursacht, die Glykogen im Lysosom zu Glukose abbaut. Cipaglucosidase alfa soll das fehlende oder beeinträchtigte körpereigene Enzym ersetzen.
Cipaglucosidase alfa wird durch Miglustat stabilisiert, wodurch der Verlust an Enzymaktivität im Blut während der Infusion dieses hydrolytischen glykogenspezifischen Enzyms minimiert wird, das mit bis-M6P-N-Glykanen für eine hochaffine kationenunabhängige Mannose-6-Phosphat-Rezeptorbindung (CI-MPR) angereichert ist. Nach der Bindung wird es in das Lysosom internalisiert, wo es einer proteolytischen Spaltung und einem N-Glykan-Trimming unterzogen wird, die beide erforderlich sind, um die reifste und aktivste Form des GAA-Enzyms zu erbringen. Cipaglucosidase alfa übt dann enzymatische Aktivität bei der Spaltung von Glykogen aus, reduziert intramuskuläres Glykogen und vermindert Gewebeschäden.
Klinische Wirksamkeit
Eine 52-wöchige randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte, internationale, multizentrische klinische Studie der Phase III wurde mit Erwachsenen (≥18 Jahre) durchgeführt, bei denen Morbus Pompe diagnostiziert worden war. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten entweder 20 mg/kg Cipaglucosidase alfa in Kombination mit 195 mg beziehungsweise 260 mg Miglustat auf Basis des Körpergewichts des Teilnehmers oder 20 mg/kg Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo alle zwei Wochen für 52 Wochen. Die Wirksamkeitspopulation umfasste insgesamt 122 Teilnehmer, von denen 95 zuvor eine ERT mit Alglucosidase alfa erhalten hatten (ERT-vorbehandelt) und 27 noch keine ERT erhalten hatten (ERT-naiv).
Demografische Daten, 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) bei Baseline und Prozent der vorhergesagten forcierten Vitalkapazität (FVC) im Sitzen waren in den beiden Behandlungsarmen im Allgemeinen vergleichbar (siehe Tabelle 2). Mehr als zwei Drittel (67%) der ERT-vorbehandelten Teilnehmer hatten vor Beginn der Phase-III-Studie mehr als 5 Jahre lang eine ERT-Behandlung erhalten (Mittelwert 7,4 Jahre).
Tabelle 2: Demografische und Baseline-Merkmale der Teilnehmer

6MWD: 6-Minuten-Gehstrecke; ERT: Enzymersatztherapie; FVC%: Prozent der vorhergesagten forcierten Vitalkapazität im Sitzen; SD: Standardabweichung
Zu den wichtigsten Wirksamkeitsendpunkten gehörten die 6MWD (primärer Endpunkt) und Prozent der vorhergesagten FVC im Sitzen. Zu den wichtigsten pharmakodynamischen Endpunkten zählten Serum-Kreatinkinase (CK) und Glukose-Tetrasaccharide (Hex-4) im Urin.
Motorische Funktion
6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) nach 52 Wochen
Alle Teilnehmer (ERT-vorbehandelte und ERT-naive), die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden, wiesen eine durchschnittliche Verbesserung der Gehstrecke von 20,0 Metern gegenüber der Baseline im Vergleich zu denjenigen, die mit Alglucosidase alfa und Placebo behandelt wurden mit durchschnittlich 8,3 Metern auf, was für Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat einem Behandlungseffekt von 11,7 Metern entspricht (95%-KI [-1,0; 24,4]; p = 0,07) (Tabelle 3).
ERT-vorbehandelte Teilnehmer, die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden (n = 65), wiesen eine durchschnittliche Verbesserung der Gehstrecke von 15,9 Metern gegenüber der Baseline im Vergleich zu einem Mittelwert von 1,0 Meter bei Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo (n = 30) auf, was einem Behandlungseffekt von 14,9 Metern für Cipaglucosidase alfa/Miglustat entspricht (95%-KI [1,2; 28,6]).
ERT-naive Teilnehmer, die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden (n = 20), wiesen eine durchschnittliche Verbesserung der Gehstrecke von 28,5 Metern gegenüber der Baseline im Vergleich zu 52,7 Metern bei Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo (n = 7) auf, was einem Behandlungseffekt von -24,2 Metern für Cipaglucosidase alfa/Miglustat entspricht 95%-KI (-60,0; 11,7).
Tabelle 3: Zusammenfassung der 6MWD bei allen Patienten nach 52 Wochen

KI: Konfidenzintervall; Diff.: Differenz; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler
Die berichteten Daten basieren auf einer MMRM(gemischtes Modell mit wiederholten Messungen)-Analyse mit dem tatsächlichen Zeitpunkt der Bewertungen (ITT-OBS-Population) ohne Ausreisser in der ITT-Population.
* Primärer Endpunkt erreichte keine Überlegenheit.
Lungenfunktion
Prozent der vorhergesagten FVC im Sitzen nach 52 Wochen
Alle Teilnehmer (ERT-vorbehandelt und ERT-naiv), die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden, wiesen eine durchschnittliche Veränderung der FVC% von -1,4% gegenüber Baseline auf, im Vergleich zu -3,7% bei Teilnehmern, die mit Alglucosidase alfa/Placebo behandelt wurden, was einem Behandlungseffekt von 2,3% für Cipaglucosidase alfa/Miglustat entspricht (95%-KI [0,2; 4,4]) (Tabelle 4).
ERT-vorbehandelte Teilnehmer, die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden (n = 65), wiesen eine durchschnittliche Veränderung der FVC% von -0,2% gegenüber Baseline auf im Vergleich zu -3,8% bei Teilnehmern, die mit Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo behandelt wurden (n = 30), was einem Behandlungseffekt von 3,6% für Cipaglucosidase alfa/Miglustat entspricht (95%-KI [1,3; 5,9]).
ERT-naive Teilnehmer, die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden (n = 20), wiesen eine durchschnittliche Veränderung der FVC% von -5,2% gegenüber Baseline auf, im Vergleich zu -2,4% bei Teilnehmern, die mit Alglucosidase alfa/Placebo behandelt wurden (n = 7), was vergleichbaren Rückgangsraten mit einer Differenz von -2,8% entspricht (95%-KI [-7,8; 2,3]).
Tabelle 4: Zusammenfassung Prozent der vorhergesagten FVC bei allen Teilnehmern nach 52 Wochen

KI: Konfidenzintervall; Diff.: Differenz; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler
Die berichteten Daten basieren auf einer MMRM(gemischtes Modell mit wiederholten Messungen)-Analyse mit dem tatsächlichen Zeitpunkt der Bewertungen (ITT-OBS-Population) ohne Ausreisser in der ITT-Population.
Sekundäre Endpunkte
Die beobachteten Effekte für die sekundären Endpunkte stützten die Schlussfolgerungen, die aus 6MWD und Prozent der vorhergesagten FVC im Sitzen gezogen wurden.
Patienten, die jede zweite Woche mit 20 mg/kg Cipaglucosidase alfa in Kombination mit dem Enzymstabilisator Miglustat behandelt wurden, wiesen nach 52 Wochen eine durchschnittliche Reduktion der CK um -22,4% im Vergleich zu einem durchschnittlichen Anstieg von +15,6% bei den mit Alglucosidase alfa und Placebo behandelten Teilnehmern auf, und eine durchschnittliche Reduktion von -31,5% bei Hex-4 im Vergleich zu einem durchschnittlichen Anstieg von +11,0% bei den mit Alglucosidase alfa und Placebo behandelten Teilnehmern.