Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Karzinogenität
Nach oraler Behandlung mit Miglustat in einer Dosierung von 210, 420 und 840/500 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 2 Jahren traten bei Mäusen gelegentlich Karzinome im Dickdarm auf. Diese Dosen entsprechen dem 8-, 16- und 33/19-fachen einer menschlichen Dosis von 200 mg dreimal täglich. Die Relevanz dieser Befunde für Menschen, die Miglustat einnehmen, ist für die erheblich niedrigeren untersuchten Dosen von 195 bis 260 mg alle zwei Wochen zur Behandlung von Morbus Pompe nicht bekannt.
Die orale Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit Dosierungen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag (ungefähr die 1-, 2-, und 5-fache maximal empfohlene humane Dosis [MRHD] von Opfolda 260 mg basierend auf der Körperoberfläche [BSA]) über 2 Jahre führte zu einem dosis-unabhängigen Anstieg der Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Zellen und interstitiellen testikulären Adenomen. In Untersuchungen wurde ein Ratten-spezifischer Mechanismus gezeigt, der als von niedriger Relevanz für den Menschen eingestuft wird.
Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie
In einer Studie bei männlichen Ratten zeigte Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa oder Miglustat allein keinen Einfluss auf die Spermatogenese.
In einer Studie mit einem anderen Miglustat-Produkt bei Ratten führte die orale Verabreichung von Miglustat zu einer Atrophie/Degeneration der Samenkanälchen und der Hoden, bei einer 2-fachen Exposition der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) basierend auf der Körperoberfläche (mg/m2). Ausserdem wurde eine verringerte Spermatogenese mit veränderter Spermienmorphologie und -motilität sowie eine verringerte Fertilität bei Ratten beobachtet, bei einer 0,6-fachen Exposition bezogen auf die Körperoberfläche. Die verringerte Spermatogenese war bei Ratten nach einem 6-wöchigen Wirkstoffentzug reversibel.
In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat allein als auch in der Kombinationsbehandlungsgruppe beobachtet und als Miglustat-bedingt angesehen. Bei der Kombinationsbehandlung betrugen die Plasma-AUC-Expositionen von Cipaglucosidase alfa und Miglustat das 27- bzw. 4-Fache der MRHD. Es gab für diesen Effekt keinen No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) in der Kombinationsgruppe.
In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie wurden bei trächtigen Ratten oder deren Nachkommen keine nachteiligen Befunde beobachtet, die direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückzuführen waren.
In einer Studie mit einem anderen Miglustat-Produkt verringerte Miglustat das Überleben von Embryonen/Föten in Ratten und Kaninchen. Ein verlängerter Geburtsprozess, erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang mit Toxizität auf das Muttertier. Bei weiblichen Ratten wurden in einer einjährigen Studie Veränderungen bei der Laktation beobachtet.
In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung an Kaninchen zeigten sich maternale Auswirkungen, darunter verringerte Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme, sowohl bei Miglustat allein als auch bei der Kombinationsgruppe. Die Kombination von Cipaglucosidase alfa mit Miglustat (aber nicht Cipaglucosidase alfa ohne Miglustat) führte bei Kaninchenföten bei 16-facher bzw. 3-facher Exposition der MRHD von Cipaglucosidase alfa bzw. Miglustat, basierend auf einer Einzeldosis, oder 112-facher bzw. 21-facher Exposition bei kumulativer Dosierung zu vermehrten kardiovaskulären Missbildungen (atretischer Pulmonalstamm, Ventrikelseptumdefekt und erweiterter Aortenbogen). Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die bei den Kaninchen beobachteten embryo-fötalen Nebenwirkungen nach einer einmaligen Exposition gegenüber der Kombination aufgetreten sein könnten. Eine No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)-Dosis konnte für die Kombinationsgruppe nicht festgelegt werden, da nur eine einzige Kombinationsdosis getestet wurde.
In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten wurden keine schädlichen Auswirkungen auf das Muttertier oder auf die postnatale Entwicklung beobachtet, die direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückzuführen waren. Die Untersuchung der Milch von Ratten aus der Kombinationsbehandlungsgruppe zeigte eine Sekretion von Miglustat und Cipaglucosidase alfa in die Rattenmilch. 2,5 Stunden nach der Verabreichung betrug das Verhältnis der Cipaglucosidase alfa-Exposition in der Rattenmilch zu der im Plasma 0,038.