Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Sofern nicht anders beschrieben die Inzidenz von Nebenwirkungen, die in zwei offenen, multizentrischen Dosissteigerungsstudien Phase 1/2 (LIBRETTO-001 und LIBRETTO-121) und zwei offenen, multizentrischen, randomisierten Vergleichsstudien Phase 3 (LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531) bei Patienten mit Selpercatinib berichtet wurden, wurden kombiniert ausgewertet und hier zusammengefasst.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>20%) bei mit Selpercatinib behandelten Patienten sind oödeme, Diarrhoe, Fatigue, Hypertonie, Mundtrockenheit, erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), Hautausschlag, Bauchschmerzen, Obstipation, Übelkeit, erhöhtes Kreatinin, Kopfschmerzen, Erbrechen, Hämorrhagie und verminderter Appetit.
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥1.0%) sind Pneumonie (6.0%), Hämorrhagie (2.9%), Bauchschmerzen (2.3%), vermindertes Natrium im Blut (2.1%), Diarrhoe (1.6%), Erbrechen (1.6%), Pyrexie (1.5%), erhöhtes Kreatinin im Blut (1.5%), Überempfindlichkeit (1.4%), Harnwegsinfektionen (1.4%), Übelkeit (1.2%), erhöhte ALT-Werte (1.0.%), erhöhte AST-Werte (1.0%) und Fatigue (1.0%).
Unabhängig von der Zuordnung brachen 9 % der Patienten die Behandlung mit Retsevmo aufgrund von während der Therapie aufgetretenen unerwünschten Ereignissen endgültig ab.
Die Nebenwirkungen, die am häufigsten (bei 3 oder mehr Patienten) zum endgültigen Abbruch führten, waren erhöhte ALT-Werte (0.6%), Fatigue (0.5%), erhöhte AST-Werte (0.4%), Pneumonie (0.3 %), erhöhte Bilirubin-Werte im Blut (0.3%), Elektrokardiogramm QT verlängert (0.2 %), Hämorrhagie( 0.2%), Überempfindlichkeit (0.2%), Thrombozytenzahl erniedrigt (0.2%).
Nachfolgend werden die Nebenwirkungen beschrieben, die bei 1241 Patienten in den Studien LIBRETTO-001, LIBRETTO-121, LIBRETTO-431 und Study LIBRETTO-531 unter Retsevmo aufgetreten sind.
Die Nebenwirkungen werden nach den Systemorganklassen des MedDRA-Systems aufgelistet.
Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Harnwegsinfektionena (17.7%, Grad ≥3: 2.1%), Pneumonieb (11.8%, Grad ≥3: 6.3%).
Erkrankungen des Immunsystemsc
Häufig: Überempfindlichkeitd
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig: Hypothyreose (15.6%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (20.4%, Grad ≥3: 0.7%), Magnesium erniedrigtt (11.8%, Grad ≥3: 0.3%), Calcium erniedrigt (16.3%, Grad ≥3: 2.5%), Albumin erniedrigt (15.1%, Grad ≥3: 0.9%), Natrium erniedrigt (14.7%, Grad ≥3 6.9 %), Kalium erniedrigt (11.0 %, Grad ≥3 2.2 %).
Gelegentlich: Tumorlysesyndrom
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzene (26.5%, Grad ≥3: 1.3%), Schwindelf (18.2%, Grad ≥3: 0.4%)
Herzerkrankungen
Sehr häufig: QT-Verlängerung im Elektrokardiogrammg (19.7%, Grad ≥3: 5.6%)
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonieh (43.3%, Grad ≥3: 20.0%), Blutungeni (23.0%, Grad ≥3: 3.2%).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Chylothorax, interstitielle Lungenerkrankung/Pneunomitisj
Gastrointestinale Erkrankungen
Sehr häufig: Diarrhoek (46.7%, Grad ≥3: 4.9%), Mundtrockenheitl (40.9% Grad ≥3: 0.1%), Bauchschmerzenm (33.4%, Grad ≥3: 2.4%), Obstipation (30.6%, Grad ≥3: 0.9%), Übelkeit (29.3%, Grad ≥3: 1.6%), Erbrechenn (23.4%, Grad ≥3: 2.2%), Stomatitiso (16.7%, Grad ≥3: 0.3%).
Häufig: Chylöser Aszitesp
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlagq (34.7%, Grad ≥3: 1.1%)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Epiphysenlösung (Slipped Capital Femoral Epiphysis/Slipped Upper Femoral Epiphysis) (6.4%) wurde bei mit Selpercatinib behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet (n=47).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Erektile Dysfunktion (7.7%, Grad ≥3: 0.3%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ödemer (47.9%, Grad ≥3: 1.2%), Fatigues (44.0%, Grad ≥3: 4.0%), Pyrexie (18.4%, Grad ≥3: 0.5%).
Leber- und Gallenerkrankungent
Sehr häufig: ALT-Erhöhung (38.3%, Grad ≥3: 12.9%), AST-Erhöhung (39.4%, Grad ≥3: 8.7%), Gesamtbilirubin erhöht (17.9%, Grad ≥3: 1.6%), alkalische Phosphatase erhöht (14.6%, Grad ≥3: 2.1%).
Erkrankungen der Nieren und Harnweget
Sehr häufig: Kreatinin-Erhöhung (27.5%, Grad ≥3: 2.3%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemst
Sehr häufig: Lymphozytenzahl erniedrigt (12.1%, Grad ≥3: 4.9%), Thrombozytenzahl erniedrigt (16.8%, Grad ≥3: 2.9%), Hämoglobin erniedrigt (14.7%, Grad ≥3: 2.9%), Neutrophilenzahl erniedrigt (13.1%, Grad ≥3: 2.4%), Leukozytenzahl erniedrigt (16.3%, Grad ≥3: 1.4%).
a Harnwegsinfektionen umfasst Harnwegsinfektion, Zystitis, Urosepsis, Escherichia-Infektion der Harnwege, Escherichia-Pyelonephritis, Niereninfektion, Nitrit im Urin, Pyelonephritis, Urethritis, bakterielle Harnwegsinfektion und urogenitale Pilzinfektion
b Pneumonie umfasst Pneumonie, Lungeninfektion, Aspirationspneumonie, Empyem, Lungenkonsolidierung, Pleurainfektion, bakterielle Pneumonie, Staphylokokken-Pneumonie, atypische Pneumonie, Lungenabszess, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Respiratorisches-synzytial-Virus-Pneumonie, infektiöser Pleuraerguss und Virus-Pneumonie.
c Überempfindlichkeitsreaktionen waren durch einen makulopapulösen Hautausschlag gekennzeichnet, dem häufig Fieber mit assoziierten Arthralgien/Myalgien vorausging während des ersten Behandlungszyklus des Patienten (typischerweise zwischen Tag 7 und 21)
d Überempfindlichkeit umfasst Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit
e Kopfschmerzen umfasst Kopfschmerzen, Sinus-Kopfschmerzen und Spannungskopfschmerzen
f Schwindel umfasst Schwindel, Vertigo, Präsynkope und posturaler Schwindel.
g QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm umfasst QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm und QT-Intervall-Abweichungen im Elektrokardiogramm.
h Hypertonie umfasst Hypertonie und erhöhter Blutdruck.
i Blutungen umfasst Epistaxis, Hämoptysis, Bluterguss, Hämaturie, rektale Blutungen, vaginale Blutungen, zerebrale Blutungen, traumatische Hämatome, Blut im Urin, Konjunktiva-Blutungen, Ekchymose, Zahnfleischbluten, Hämatochezie, Petechien, Blutblasen, spontane Hämatome, Hämatome der Bauchwand, anale Blutungen, Angina bullosa haemorrhagica, disseminierte intravaskuläre Koagulation, Augenblutungen, Magenblutungen, gastrointestinale Blutungen, intrakranielle Blutungen, subkutane Blutungen, hämorrhoidale Blutungen, Leberhämatome, intra-abdominale Blutungen, Mundblutungen, Ösophagusblutungen, Beckenhämatome, periorbitale Hämatome, periorbitale Blutungen, pharyngeale Blutungen, Lungenkontusion, Purpura, retroperitoneale Hämatome, Hautblutungen, subarachnoidale Blutungen, intestinale Divertikelblutung, Augenhämatome, Hämatemesis, Blutungen, hämorrhagischer Schlaganfall, Leberblutungen, Larynxblutungen, Blutungen des unteren Gastrointestinaltrakts, Melaena, Menorrhagie, positiver Test auf okkultes Blut, Blutungen nach Eingriffen, postmenopausale Blutungen, retinale Blutungen, Sklerablutungen, subdurale Blutungen, traumatischer Hämatothorax, Tumorblutungen, Blutungen des oberen Gastrointestinaltrakts, uterine Blutungen, Hämatome an der Punktionsstelle von Gefässen, Hämarthrose und Hämatom, arterielle Blutungen, Augenkontusion, Hämothorax, subdurale Hämatome, Hodenblutung, Trachealblutung, International Normalized Ratio erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Koagulopathie, Hämoglobin verringert, Fibrin-D-Dimer erhöht und Anzahl roter Blutkörperchen verringert.
j Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis umfasst interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, Strahlenpneumonitis, restriktive pulmonale Erkrankung, akutes Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome), Alveolitis, Bronchiolitis, Langerhans-Zell-Histiozytose, Strahlenschädigung der Lunge, zystische Lungenerkrankung, Lungeninfiltration und Lungenopaleszenz.
k Diarrhoe umfasst Diarrhoe, Analinkontinenz, Stuhldrang, häufiger Stuhlgang und gastrointestinale Hypermotilität.
l Mundtrockenheit umfasst Mundtrockenheit und trockene Mundschleimhaut.
m Bauchschmerzen umfassen Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Bauchbeschwerden, Unterbauchschmerzen und gastrointestinale Schmerzen.
n Erbrechen umfasst Erbrechen, Würgen und Aufstossen.
o Stomatitis umfasst Stomatitis, Mund-Ulzera, Mukosaentzündung und orale Mukosa-Blasen
p Chyloser Aszites umfasst chyloser Aszites und Aszites chylos (MedDRA LLTs).
q Hautausschlag umfasst Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, Dermatitis, Hautexfoliation, makulöser Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Urtikaria, allergische Dermatitis, exfoliativer Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, morbilliformer Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag, Schmetterlingsausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag und Hautreaktion
r Ödeme umfassen periphere Ödeme, Gesichtsödeme, periorbitale Ödeme, Gesichtsschwellungen, lokalisierte Ödeme, periphere Schwellungen; generalisierte Ödeme, Augenlidödeme, Augenschwellungen, Lymphödeme, genitale Ödeme, Skrotalschwellungen, Angioödeme, Augenödeme, Ödeme; Skrotalödeme, Hautödeme, Schwellungen, orbitale Ödeme, Hodenschwellungen, vulvovaginale Schwellungen, Orbitalschwellung, Penisödem, periorbitale Schwellung und Augenlidschwellung
s Fatigue umfasst Fatigue, Asthenie und Unwohlsein.
t Auf Basis von Laboruntersuchungen. Der prozentuale Anteil errechnet sich auf Basis der Anzahl Patienten mit Ausgangswert und mindestens einem nachfolgenden Wert im Nenner.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Transaminasen-Anstieg (AST/ALT-Erhöhung)
Auf Basis von Laboruntersuchungen wurden ALT- und AST-Erhöhungen in alle Studien (bis Mai 2024) bei 38.3% und 39.4% der Patienten berichtet. ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 wurden von 12.9% und 8.7% der Patienten berichtet. ALT wurde bei 1% der Patienten als schwerwiegend berichtet, und AST wurde bei 1% der Patienten als schwerwiegend berichtet.
Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug: AST-Erhöhung 4.7 Wochen (Bereich: 0.7, 227.9), ALT-Erhöhung 4.4 Wochen (Bereich: 0.9, 186.1) in der LIBRETTO-001-Studie (bis Januar 2023); AST-Erhöhung 5.1 Wochen (Bereich: 0.7, 88.1), ALT-Erhöhung 5.1 Wochen (Bereich: 0.7, 110.9) in der LIBRETTO-431-Studie (bis Mai 2023), AST-Erhöhung 6.1 Wochen (Bereich: 0.1, 85.1), ALT-Erhöhung 6.1 Wochen (Bereich: 0.1, 85.1) in der LIBRETTO-531-Studie (bis Mai 2023).
Bei Patienten, die eine ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 entwickeln, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Verlängerung des QT-Intervalls
Bei den 837 Patienten der LIBRETTO-001-Studie (bis Januar 2023), die ein EKG hatten, ergab eine Auswertung der Daten, dass 8.1% der Patienten nach Studienbeginn einen maximalen QTcF-Wert >500 ms und 21.6% der Patienten einen maximalen Anstieg des QTcF-Intervalls >60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen. Bei 156 Patienten der LIBRETTO-431-Studie (bis Mai 2023) mit vorhandenen EKGs hatten 5.1% der Patienten nach Studienbeginn einen maximalen QTcF-Wert >500 msec, und 16.7% der Patienten wiesen einen maximalen Anstieg des QTcF-Intervalls >60 ms gegenüber dem Ausgangswert auf. Bei 191 Patienten der LIBRETTO-531-Studie (bis Mai 2023) mit vorhandenen EKGs hatten 3.7% der Patienten nach Studienbeginn einen maximalen QTcF-Wert >500 msec, und 17.8% der Patienten wiesen einen maximalen Anstieg des QTcF-Intervalls >60 ms gegenüber dem Ausgangswert auf.
In allen Studien (bis Mai 2024) LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 LIBRETTO-531 und LIBRETTO-121 gab es keine Berichte über Torsades de pointes, Ereignisse Grad ≥3 oder unter Behandlung aufgetretene klinisch relevante Ereignisse mit Arrhythmie, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern oder Kammerflattern. Fatale Ereignisse mit plötzlichem Tod und Herzstillstand wurden bei Patienten mit relevanter kardialer Vorgeschichte berichtet. Über alle Studien hinweg brachen zwei Patienten (0.2%) die Behandlung mit Selpercatinib aufgrund von QT-Verlängerung ab.
Eine Unterbrechung der Behandlung mit Retsevmo oder eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hypertonie
In allen Studien (bis Mai 2024) Hypertonien wurden bei 43% der Patienten berichtet, Ereignisse Grad ≥3 bei 20.0% der Patienten.
Der mediane maximale Anstieg des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert bei den 837 Patienten der LIBRETTO-001-Studie (Stand Januar 2023), bei denen der Blutdruck gemessen wurde, betrug 32 mmHg (Bereich: -15, +100). Die Ergebnisse für den diastolischen Blutdruck waren ähnlich, jedoch war das Ausmass der Anstiege geringer. In der LIBRETTO-001-Studie behielten nur 10.3% der Patienten ihren Grad zu Studienbeginn während der Behandlung bei, bei 40.7% zeigte sich eine Verschiebung mit Anstieg um 1 Grad, bei 38.5% um 2 Grade und bei 9.8% um 3 Grade.
Insgesamt berichteten 19.68% in der LIBRETTO-001, 20.3% in der LIBRETTO-431 (Stand Mai 2023) und 19.2% in der LIBRETTO-531 (Stand Mai 2023) während der Behandlung eine Hypertonie Grad 3 (definiert als maximaler systolischer Blutdruck von mehr als 160 mmHg). Eine während der Behandlung aufgetretene Hypertonie Grad 4 wurde bei 0.1% der Patienten in der LIBRETTO-001-Studie (Stand Mai 2023) berichtet, in den Studien LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 (Stand Mai 2023) gab es keine Berichte.
Bei zwei Patienten (0.2%) kam es in der LIBRETTO-001-Studie (Stand Januar 2023) aufgrund von Hypertonie zu einem endgültigen Therapieabbruch, und bei keinem Patienten der Studien LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 (Stand Mai 2023).
Für Patienten, die eine Hypertonie entwickeln, werden Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Behandlung mit Selpercatinib muss bei einer medizinisch relevanten Hypertonie unterbrochen werden, bis der Blutdruck mit entsprechender Therapie wieder unter Kontrolle ist. Die Behandlung sollte mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden, wenn dies klinisch indiziert ist.
Erhöhtes Kreatinin
Bei gesunden Probanden führte die Anwendung von Selpercatinib 160 mg oral zweimal täglich zu einem Anstieg der Kreatinin-Serumkonzentration von 18% nach 10 Tagen. Wenn anhaltende Erhöhungen der Kreatinin-Serumkonzentrationen beobachtet werden, sind für die Nierenfunktion alternative Marker in Erwägung zu ziehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Zusätzliche Informationen zu besonderen Patientengruppen
Pädiatrische Population
Es gab 3 Patienten <18 Jahre (Bereich 15-17) mit RET-mutiertem MTC in der LIBRETTO-001-Studie. Es gab 11 Patienten <18 Jahre (Bereich 6-17) mit RET-fusionspositivem Schilddrüsenkarzinom und 12 Patienten <18 Jahre (Bereich 2-17) mit RET-mutiertem MTC in der LIBRETTO-121. Es gab 1 Patient mit einem Alter von 12 Jahren mit RET-mutiertem MTC in der LIBRETTO-531-Studie.
Von den insgesamt 33 Patienten in LIBRETTO-121 berichteten 97% unerwünschte Ereignisse während der Behandlung (TEAE). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥25%) waren Diarrhoe, Pyrexie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, erhöhter AST-Wert, erhöhter ALT-Wert, Coronavirus-Infektion, Husten, Epistaxis und Erbrechen.
TEAE Grad ≥3 traten bei 57.6% der Patienten auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse Grad ≥3 waren Gewichtszunahme (12.1%), Erbrechen (9.1%), ALT-Anstieg (6.1%), Obstipation (6.1%), Hypokaliämie (6.1%) und Abnahme der Neutrophilenzahl (6.1%).
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) traten bei 42.4% der Patienten auf. Das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis war Erbrechen (6.1%). Alle anderen SAEs wurden von jeweils 1 Patient berichtet. Fatale Ereignisse wurden nicht berichtet.
Daten aus Tierstudien deuten auf ein potenzielles Risiko für Wachstumsstörungen bei Kindern, die ihre endgültige Körpergrösse nicht erreicht haben (siehe «Präklinische Daten»).
Bei 3 pädiatrischen Patienten, die in klinischen Studien mit Selpercatinib behandelt wurden, wurde über eine Epiphysenverlagerung des oberen Oberschenkelknochens (SCFE/SUFE) berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Von den in der LIBRETTO-001-Studie mit Selpercatinib behandelten Patienten waren 24.7% der Patienten ≥65-74 Jahre, 8.6% waren 75-84 Jahre und 1.0% ≥85 Jahre alt. Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten (≥65 Jahre) entspricht jenem bei jüngeren Patienten (<65 Jahre).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.