Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AB02
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha-(TNFα)-Inhibitoren
Wirkungsmechanismus
Infliximab ist ein chimärer, human-muriner, monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität sowohl an lösliche als auch an transmembrane Formen von TNFα, aber nicht an Lymphotoxin-α (TNFβ) bindet.
Pharmakodynamik
Infliximab hemmt die funktionelle Aktivität von TNFα bei einer Vielzahl von In-vitro-Bioassays. Infliximab verhinderte die Erkrankung bei transgenen Mäusen, die Polyarthritis aufgrund einer Expression von menschlichem TNFα entwickelt hatten. Wurde Infliximab nach dem Ausbruch der Krankheit verabreicht, so ermöglichte es eine Heilung der Gelenke mit Erosionen. In vivo bildet Infliximab rasch stabile Komplexe mit menschlichem TNFα, ein Vorgang, der mit dem Verlust der TNFα-Bioaktivität einhergeht.
In den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden erhöhte Konzentrationen von TNFα gefunden. Sie korrelieren mit einer erhöhten Krankheitsaktivität. Bei rheumatoider Arthritis reduziert die Behandlung mit Infliximab sowohl die Infiltration von Entzündungszellen in den entzündeten Bereichen der Gelenke als auch die Expression von Molekülen, die die zelluläre Adhäsion, die Chemotaxis und den Abbau von Gewebe vermitteln. Nach der Behandlung mit Infliximab zeigten die Patienten im Vergleich zu den Ausgangswerten erniedrigte Spiegel von Serum-Interleukin 6 (IL-6) und C-reaktivem Protein (CRP) und - bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und herabgesetzten Hämoglobinspiegeln – einen Anstieg des Hämoglobinwertes. Des Weiteren zeigten die Lymphozyten aus dem peripheren Blutkreislauf keine signifikante Erniedrigung in Bezug auf die Anzahl bzw. auf die proliferative Antwort gegenüber einer mitogenen Stimulation in vitro im Vergleich zu den Zellen von unbehandelten Patienten.
Die histologische Evaluierung von Kolonbiopsien, die vor und vier Wochen nach der Verabreichung von Infliximab gewonnen wurden, ergab eine deutliche Reduktion an nachweisbarem TNFα. Die Behandlung von Morbus-Crohn-Patienten mit Infliximab ging darüber hinaus mit einer deutlichen Reduktion des normalerweise erhöhten Entzündungsmarkers im Serum, dem CRP, einher. Die Gesamtzahl der peripheren Leukozyten war bei den mit Infliximab behandelten Patienten nur unwesentlich verändert, wobei sich die Veränderung in der Anzahl der Lymphozyten, der Monozyten und der neutrophilen Granulozyten zum Normbereich hin bewegte. Mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blutkreislauf (PBMC) von Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, sprachen im Vergleich zu denjenigen von unbehandelten Patienten mit einer uneingeschränkten Proliferation auf Stimuli an. Darüber hinaus wurden im Anschluss an eine Behandlung mit Infliximab keine wesentlichen Veränderungen der Zytokinproduktion durch stimulierte PBMC beobachtet. Eine Analyse von mononukleären Zellen aus der Lamina propria, die durch eine Biopsie der intestinalen Mukosa gewonnen wurden, zeigte, dass die Behandlung mit Infliximab die Anzahl von Zellen reduzierte, die in der Lage waren, TNFα und Interferon γ zu exprimieren. Zusätzliche histologische Studien erbrachten den Nachweis, dass eine Behandlung mit Infliximab die Infiltration von Entzündungszellen in den betroffenen Darmbereichen und die Entzündungsmarker an diesen Stellen verringerte. Endoskopische Untersuchungen der Darmschleimhaut haben die Heilung der Schleimhaut bei mit Infliximab behandelten Patienten nachgewiesen.
Klinische Wirksamkeit
Rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen
Die Wirksamkeit von subkutanem Infliximab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde in einer aus zwei Teilen bestehenden randomisierten zulassungsrelevanten Studie mit Parallelgruppendesign der Phase I/III (Studie CT-P13 3.5) geprüft: Teil 1 diente zur Bestimmung der optimalen Dosis von subkutanem Infliximab und Teil 2 zum Nachweis der Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der Wirksamkeit von subkutanem Infliximab im Vergleich zur Behandlung mit intravenösem Infliximab in einem doppeltverblindeten Design.
In Teil 2 dieser Studie wurden 357 Patienten eingeschlossen, denen 2 Dosen Infliximab 3 mg/kg intravenös in den Wochen 0 und 2 verabreicht werden sollten. 167 von diesen Patienten wurde randomisiert 120 mg subkutanes Infliximab in Woche 6 und alle zwei Wochen bis Woche 54 zugewiesen. Des Weiteren wurde 176 Patienten randomisiert 3 mg/kg intravenöses Infliximab in den Wochen 6, 14 und 22 zugewiesen. In Woche 30 wurden diese 176 Patienten auf Infliximab 120 mg subkutan einmal alle 2 Wochen bis Woche 54 umgestellt. Methotrexat wurde begleitend gegeben.
Der primäre Endpunkt der Studie war der Behandlungsunterschied der Veränderung im DAS28 (CRP) in Woche 22 gegenüber der Baseline. Der geschätzte Behandlungsunterschied betrug 0,27 mit einer entsprechenden unteren Grenze des zweiseitigen 95-%-Konfidenzintervalls [KI] von 0,02 (95-%-KI: 0,02; 0,52), was grösser als die vorab festgelegte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von -0,6 war und auf die Nicht-Unterlegenheit der subkutanen Formulierung von Infliximab gegenüber der intravenösen Formulierung von Infliximab hinweist.
Es liegen keine klinischen Daten mit Veblocema zur Verzögerung der strukturellen Progression vor.
Morbus Crohn bei Erwachsenen
Die Wirksamkeit von subkutanem Infliximab bei der Behandlung von Patienten mit aktivem Morbus Crohn und aktiver Colitis ulcerosa (entzündliche Darmerkrankung, CED) wurde in einer offenen, randomisierten Studie (Studie CT-P13 1.6) im Parallelgruppendesign der Phase I beurteilt. Diese Studie besteht aus zwei Teilen: Teil 1 diente zur Bestimmung der optimalen Dosis von subkutanem Infliximab und Teil 2 zum Nachweis der Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der PK von subkutanem Infliximab im Vergleich zur Behandlung mit intravenösem Infliximab.
In Teil 1 dieser Studie wurden 45 Patienten mit aktivem Morbus Crohn eingeschlossen, denen 2 Dosen Infliximab 5 mg/kg intravenös in den Wochen 0 und 2 verabreicht wurden. Anschliessend wurden 44 von diesen Patienten in vier Kohorten randomisiert, und sie erhielten entweder Infliximab 5 mg/kg intravenös (n = 13) in Woche 6 und dann alle 8 Wochen bis Woche 54, oder 120 mg Infliximab subkutan (n = 11), 180 mg Infliximab subkutan (n = 12) oder 240 mg Infliximab subkutan (n = 8) in Woche 6 und dann alle 2 Wochen bis Woche 54.
In Teil 2 dieser Studie wurden von den 136 Patienten (57 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 79 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa), die in den Teil mit der Verabreichung von 2 Dosen Infliximab 5 mg/kg intravenös in den Wochen 0 und 2 aufgenommen wurden, 66 Patienten (28 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 38 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa) randomisiert 120/240 mg subkutanem Infliximab in Woche 6 und dann alle 2 Wochen bis Woche 54 zugewiesen, während 65 Patienten (25 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 40 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa) randomisiert der Verabreichung von Infliximab 5 mg/kg intravenös in den Wochen 6, 14 und 22 zugewiesen und anschliessend in Woche 30 auf die Behandlung mit 120/240 mg der subkutanen Formulierung von Infliximab alle 2 Wochen bis zu Woche 54 umgestellt wurden. Die Dosierung der subkutanen Formulierung von Infliximab wurde basierend auf dem Körpergewicht des Patienten bestimmt. Für Patienten, die Infliximab subkutan erhielten, galt das Körpergewicht von Woche 6 und für Patienten, die auf die subkutane Formulierung von Infliximab umgestellt wurden (120 mg subkutanes Infliximab für Patienten mit < 80 kg; 240 mg für Patienten mit ≥80 kg), galt das Körpergewicht von Woche 30.
Für weitere Einzelheiten zum primären pharmakokinetischen Endpunkt von Teil 2 der Studie CT-P13 1.6 siehe Abschnitt «Pharmakokinetik».
Bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn waren die deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse nach der Verabreichung der subkutanen Formulierung von 120 mg Veblocema hinsichtlich des klinischen Ansprechens (CDAI-70-Ansprechen, definiert als eine Verringerung des CDAI um ≥70 Punkte, und CDAI-100-Ansprechen, definiert als eine Verringerung des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber der Baseline), der klinischen Remission (definiert als ein absoluter CDAI-Score von < 150 Punkten) und der endoskopischen Untersuchungen (endoskopisches Ansprechen, definiert als Verringerung des Gesamtwerts des vereinfachten endoskopischen Aktivitätsscores für Morbus Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD) um ≥50 % gegenüber dem Baseline-Score, und endoskopische Remission, definiert als ein absoluter SES-CD-Score von ≤2 Punkten) im Allgemeinen vergleichbar mit der intravenösen Formulierung von 5 mg/kg Remsima.
Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Infliximab bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn wurde auch in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit 343 erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwergradig aktivem Morbus Crohn (CDAI von 220 bis 450 Punkten) mit unzureichendem Ansprechen auf konventionelle Behandlungen untersucht (LIBERTY CD). Eine begleitende Behandlung mit stabilen Dosen von Aminosalicylaten, Kortikosteroiden, Antibiotika und/oder Immunsuppressiva war erlaubt. Die Kortikosteroid-Dosis wurde nach Woche 10 ausgeschlichen. Patienten, die an Woche 10 nach drei intravenösen Infusionen Infliximab 5 mg/kg in Woche 0, Woche 2 und Woche 6 auf ein CDAI-100-Ansprechen klassifiziert wurden, wurden randomisiert, um danach von Woche 10 bis Woche 54 alle 2 Wochen eine Injektion von entweder subkutanem Infliximab 120 mg oder Placebo zu erhalten.
Die koprimären Endpunkte waren klinische Remission (basierend of dem CDAI) und endoskopisches Ansprechen in Woche 54. Klinische Remission wurde definiert als ein absoluter CDAI-Score von < 150 Punkten und endoskopisches Ansprechen wurde definiert als Verringerung des SES-CD-Scores um ≥ 50 % gegenüber dem Baseline-Score. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das CDAI-100-Ansprechen und die endoskopische Remission in Woche 54.
In der LIBERTY-CD- Studie erreichten Patienten, die mit der empfohlenen Dosis (120 mg alle 2 Wochen) subkutanem Infliximab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo häufiger eine klinische Remission (basierend auf CDAI), ein endoskopisches Ansprechen, ein CDAI-100-Ansprechen und eine endoskopische Remission.
Tabelle 3. Klinische Remission, endoskopisches Ansprechen, CDAI-100-Ansprechen und endoskopische Remission in der Studie LIBERTY-CD

a Patienten, die zwischen Woche 22 und Woche 54 einen Verlust des Ansprechens zeigten, durften im Infliximab- und im Placebo-Arm auf 240 mg subkutanes Infliximab wechseln. Die Patienten, die wechselten, werden als Non-Responder eingestuft.
b Definiert als absoluter CDAI-Score von < 150 Punkten.
c Definiert als Verringerung des SES-CD-Scores um ≥ 50 % gegenüber dem Baseline-Score.
d Definiert als Verringerung des CDAI -Scores um 100 oder mehr Punkte gegenüber dem Baseline-Score.
e Definiert als absoluter SES-CD-Score von ≤4 und einer Verringerung um mindestens 2 Punkte gegenüber dem Baseline-Score ohne einen Sub-Score von >1.
In der LIBERTY-CD-Studie wurde Patienten, die in der Gruppe mit subkutanem Infliximab 120 mg und der Placebogruppe ein anfängliches Ansprechen zeigten, aber dann einen Verlust des Ansprechens hatten, ab Woche 22 eine Dosisanpassung auf subkutanes Infliximab 240 mg erlaubt. Ein Verlust des Ansprechens war definiert als eine Zunahme des CDAI-Scores um ≥ 100 Punkte in Woche 10 mit einem Gesamtscore von ≥ 220. Unter den Patienten, die bis Woche 10 ein Ansprechen auf intravenöses Infliximab zeigten, die Kriterien für den Verlust des Ansprechens bis oder nach Woche 22 erfüllten und eine Dosissteigerung auf subkutanes Infliximab 240 mg erhielten, erreichten 21/34 (61,8 %) wieder ein CDAI-100-Ansprechen bis Woche 54. Ein spontanes Wiedererlangen des Ansprechens ohne Dosisanpassung trat in beiden Gruppen (subkutanes Infliximab 120 mg und Placebo) bei je 1 von 7 Patienten auf. Unter Einschluss einer offenen Verlängerungsphase der LIBERTY-CD-Studie erhielten insgesamt 73 Patienten Infliximab 240 mg als Erhaltungstherapie über mindestens 44 Wochen ohne bedeutsame zusätzliche Sicherheitsbefunde im Vergleich zur 120-mgDosis.
In der LIBERTY-CD-Studie wurde die Auswirkung der Anwendung von Immunsuppressiva (Azathioprin, 6-Mercaptopurin und Methotrexat) auf die Wirksamkeit bewertet. Bei den primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkten bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Patienten mit und jenen ohne Immunsuppressiva.
Colitis ulcerosa bei Erwachsenen
Die Wirksamkeit von subkutanem Infliximab bei der Behandlung von Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa wurde in Teil 2 der randomisierten Studie CT-P13 1.6 im Parallelgruppendesign beurteilt, die oben ausführlich beschrieben wurde.
Für weitere Einzelheiten zum primären pharmakokinetischen Endpunkt von Teil 2 der Studie CT-P13 1.6 siehe Abschnitt «Pharmakokinetik».
Bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa waren die deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse nach der Verabreichung der subkutanen Formulierung von 120 mg Veblocema hinsichtlich des klinischen Ansprechens (definiert als eine Verringerung des Mayo-Gesamtscores um mindestens 3 Punkte und mindestens 30 % gegenüber der Baseline oder eine Verringerung des partiellen Mayo-Scores um mindestens 2 Punkte gegenüber der Baseline; mit einer einhergehenden Verringerung des Subscores für rektale Blutungen um mindestens 1 Punkt gegenüber der Baseline oder ein absoluter Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1), der klinischen Remission (definiert als ein Mayo-Gesamtscore von ≤2 Punkten, wobei kein einzelner Subscore mehr als 1 Punkt betragen darf, oder ein partieller Mayo-Score von ≤1 Punkt) und der Mukosaheilung (definiert als ein absoluter endoskopischer Subscore von 0 oder 1 im Mayo-Score-System) im Allgemeinen vergleichbar mit der intravenösen Formulierung von 5 mg/kg Remsima.
Ankylosierende Spondylitis bei Erwachsenen
Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit Ankylosierende Spondylitis durchgeführt. Der Nachweis der Wirksamkeit ergibt sich aus Studien zur Wirksamkeit bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sowie aus pharmakokinetischen Daten.