Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigste in klinischen Studien mit Infliximab berichtete Nebenwirkung (Adverse Drug Reaction, ADR) war die Infektion des oberen Respirationstraktes, welche bei 25,3 % der mit Infliximab behandelten Patienten auftrat, im Vergleich zu 16,5 % der Kontrollpatienten. Die schwerwiegendsten ADRs, welche mit der Anwendung von TNF-Blockern verbunden sind und für Infliximab berichtet wurden, beinhalten HBV-Reaktivierung, dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), schwerwiegende Infektionen (einschliesslich Sepsis, opportunistische Infektionen und Tuberkulose), Serumkrankheit (Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ), hämatologische Reaktionen, systemischen Lupus erythematodes / Lupus-ähnliches Syndrom, demyelinisierende Erkrankungen, hepatobiliäre Ereignisse, Lymphom, HSTCL, Leukämie, Merkelzell-Karzinom, Melanom, Sarkoidose/Sarkoid-ähnliche Reaktionen, intestinalen oder perianalen Abszess (bei Morbus Crohn) und schwere Infusionsreaktionen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Das Sicherheitsprofil der subkutanen Formulierung von Infliximab bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (beurteilt bei 168 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab und 175 Patienten in der Gruppe mit intravenösem Infliximab), bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn (beurteilt bei 297 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab, 38 Patienten in der Gruppe mit intravenösem Infliximab und 105 Patienten in der Placebo-Gruppe) und bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa (beurteilt bei 334 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab, 40 Patienten in der Gruppe mit intravenösem Infliximab und 140 Patienten in der Placebo-Gruppe) war insgesamt mit dem Sicherheitsprofil der intravenösen Formulierung vergleichbar.Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Tabelle 1 führt alle ADRs auf, die auf Erfahrungen aus klinischen Studien beruhen, sowie zusätzlich auch die Nebenwirkungen (einige mit letalem Ausgang), über die nach Markteinführung berichtet wurde. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender Einteilung aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100); selten (≥1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1
Nebenwirkungen in klinischen Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung von Infliximab

* COVID-19 wurde bei subkutaner Anwendung von Infliximab beobachtet
** einschliesslich boviner Tuberkulose (disseminierte BCG-Infektion), siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
*** Im Monat 12 der kontrollierten Phase der klinischen Studien mit Erwachsenen in allen Indikationen betrug die mediane Gewichtszunahme 3,50 kg bei den mit Infliximab behandelten Patienten gegenüber 3,00 kg bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die mediane Gewichtszunahme in den Indikationen entzündliche Darmerkrankungen betrug 4,14 kg bei den mit Infliximab behandelten Patienten gegenüber 3,00 kg bei den mit Placebo behandelten Patienten, und die mediane Gewichtszunahme bei den rheumatologischen Indikationen betrug 3,40 kg bei den mit Infliximab behandelten Patienten gegenüber 3,00 kg bei den mit Placebo behandelten Patienten.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
Systemische Injektionsreaktion und lokale Reaktion an der Injektionsstelle bei erwachsenen Patienten, denen Veblocema verabreicht wurde
Das Sicherheitsprofil von Veblocema in Kombination mit Methotrexat wurde in einer Parallelgruppenstudie der Phase I/III bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt. Die Sicherheitspopulation bestand aus 168 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab und 175 Patienten in der Gruppe mit intravenösem Infliximab. Für weitere Einzelheiten zur Studie siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen».
Die Inzidenzrate systemischer Injektionsreaktionen (z.B. Hautausschlag, Juckreiz, Erröten und Ödem) betrug in der Gruppe mit subkutanem Infliximab (ab Woche 6) 1,2 Patienten pro 100 Patientenjahre und 2,1 Patienten pro 100 Patientenjahre in der Gruppe mit intravenösem Infliximab, die (ab Woche 30) auf die subkutane Anwendung von Infliximab umgestellt wurde. Alle systemischen Injektionsreaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur.
Die Inzidenzrate lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Erythem, Schmerzen, Juckreiz und Schwellung an der Injektionsstelle) betrug in der Gruppe mit subkutanem Infliximab (ab Woche 6) 17,6 Patienten pro 100 Patientenjahre und 21,4 Patienten pro 100 Patientenjahre in der Gruppe mit intravenösem Infliximab, die (ab Woche 30) auf die subkutane Anwendung von Infliximab umgestellt wurde. Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur und klangen innerhalb eines Tages ohne jede Behandlung spontan ab.
In der integrierten Analyse einer Phase-I-Studie bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn und aktiver Colitis ulcerosa, einer Phase-III-Studie bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn und einer Phase-III Studie bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa durchgeführt wurde, bestand die Sicherheitspopulation aus 631 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab (297 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 334 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa) und 245 Patienten in der Placebogruppe (105 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 140 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa).. Für weitere Einzelheiten zur Studie siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen».
Die Inzidenzrate systemischer Injektionsreaktionen (z. B. Übelkeit und Schwindel) betrug in der Gruppe mit subkutanem Infliximab 3,56 Patienten pro 100 Patientenjahre.
Die Inzidenzrate lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen, Pruritus und Bluterguss) betrug in der Gruppe mit subkutanem Infliximab 8,68 Patienten pro 100 Patientenjahre. Die meisten dieser Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur und klangen meist innerhalb weniger Tage ohne jede Behandlung spontan ab.
Erfahrungen nach Markteinführung zeigen Fälle von Anaphylaxie-ähnlichen Reaktionen einschliesslich laryngeale / pharyngeale Ödeme und schwere Bronchospasmen sowie Krampfanfälle, die mit der intravenösen Gabe von Infliximab assoziiert waren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Über Fälle von vorübergehendem Sehverlust wurde berichtet, die während oder innerhalb von zwei Stunden nach der Infliximab-Infusion auftraten. Ereignisse (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf) von myokardialer Ischämie/Herzinfarkt und Arrhythmien wurden berichtet, einige davon in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion von Infliximab; Fälle von apoplektischem Insult in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion von Infliximab wurden ebenfalls berichtet.
Verzögerte Überempfindlichkeit
Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen traten in klinischen Studien gelegentlich nach einem Infliximab-freien Intervall von 2 bis 4 Jahren auf. Die Anzeichen und Symptome schlossen Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber und/oder Exanthem ein, bei einigen Patienten traten Juckreiz, Gesichts-, Hand- oder Lippenödeme, Dysphagie, Nesselsucht, Hals- und Kopfschmerzen auf.
Begrenzte Daten aus klinischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Überempfindlichkeit mit zunehmender Länge des Infliximab-freien Intervalls hin (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In einer 1-jährigen Studie mit wiederholten Infusionen von intravenösem Infliximab bei Patienten mit Morbus Crohn (ACCENT I-Studie) betrug die Inzidenz an Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen 2,4 %.
Immunogenität
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die die Erhaltungstherapie erhielten, war die Inzidenz von Anti-Infliximab-Antikörpern nach subkutanem Infliximab nachweislich nicht höher als nach intravenösem Infliximab. Zudem wurde kein signifikanter Einfluss der Anti-Infliximab-Antikörper auf die Wirksamkeit (bestimmt anhand des Disease Activity Score für 28 Gelenke [DAS28] und der ACR-20-Responderkriterien des American College of Rheumatology [ACR20]) und das Sicherheitsprofil festgestellt.
Bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die die Erhaltungstherapie erhielten, war die Inzidenz von Anti-Infliximab-Antikörpern nach subkutanem Infliximab nachweislich nicht höher als nach intravenösem Infliximab. Bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bestand eine Korrelation zwischen Verlust des klinischen Ansprechens und Anti-Infliximab-Antikörpern, wobei die Anti-Infliximab-Antikörper keinen signifikanten Einfluss auf das Sicherheitsprofil hatten.Infektionen
Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschliesslich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen hatten einen tödlichen Ausgang; die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate > 5 % schliessen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und Aspergillose ein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In den klinischen Studien wurden 36 % der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 25 % der mit Placebo behandelten Patienten gegen Infektionen behandelt.
In Studien zur rheumatoiden Arthritis war die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen, einschliesslich Pneumonie, bei Patienten, die Infliximab in Kombination mit Methotrexat erhielten, höher als bei Patienten, die Methotrexat allein erhielten, insbesondere bei Dosierungen von 6 mg/kg oder höher (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen die am häufigsten berichteten schweren Nebenwirkungen. Einige der Fälle hatten einen letalen Verlauf. Fast 50 % der berichteten Todesfälle waren mit Infektionen verbunden. Über Tuberkulosefälle, manchmal tödlich, einschliesslich Miliartuberkulose und Tuberkulose mit extrapulmonaler Lokalisation wurde berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen
In klinischen Studien mit Infliximab, in denen 5.780 Patienten behandelt wurden, dies entspricht 5.494 Patientenjahren, wurden in fünf Fällen ein Lymphom und in 26 Fällen maligne Erkrankungen ohne Lymphome festgestellt. Demgegenüber wurden bei 1.600 mit Placebo behandelten Patienten, entsprechend 941 Patientenjahren, kein Lymphom und eine maligne Erkrankung ohne Lymphom festgestellt.
In einer Langzeitnachbeobachtung klinischer Studien mit Infliximab von bis zu 5 Jahren, entsprechend 6.234 Patientenjahren (3.210 Patienten), wurden 5 Fälle von Lymphomen und 38 Fälle von malignen Erkrankungen ohne Lymphom berichtet.
Fälle bösartiger Erkrankungen, einschliesslich Lymphom, wurden auch aus Erhebungen nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In einer explorativen klinischen Studie an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD, die entweder Raucher oder ehemalige Raucher waren, wurden 157 erwachsene Patienten mit Infliximab in vergleichbaren Dosen wie bei rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn behandelt. Neun dieser Patienten entwickelten maligne Erkrankungen, darunter ein Lymphom. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre (Inzidenz 5,7 % [95-%-KI 2,65 %-10,6 %]). Unter den 77 Kontrollpatienten wurde über eine maligne Erkrankung berichtet (die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre; Inzidenz 1,3 % [95-%-KI 0,03 %-7,0 %]). Die Mehrzahl der malignen Erkrankungen entwickelte sich in der Lunge oder im Kopf- und Halsbereich.
In einer populationsbasierten retrospektiven Kohortenstudie fand man eine erhöhte Inzidenz an Zervixkarzinomen bei Frauen mit rheumatoider Arthritis, die mit Infliximab behandelt wurden, verglichen mit Biologika-naiven Patientinnen oder der Allgemeinbevölkerung, einschliesslich jener im Alter von über 60 Jahren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es wurden nach Markteinführung zusätzlich Fälle des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten beschrieben, die mit Infliximab behandelt wurden. Die überwiegende Mehrheit dieser Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, die meisten waren adoleszente oder junge erwachsene Männer (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Herzinsuffizienz
In einer Phase-II-Studie zur Beurteilung von Infliximab bei dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) wurde bei mit Infliximab behandelten Patienten eine höhere Inzidenz an Mortalität aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz gefunden, insbesondere bei denen, die mit der höheren Dosis von 10 mg/kg (d.h. dem Doppelten der zugelassenen Höchstdosis) behandelt wurden. In dieser Studie wurden 150 Patienten mit NYHA-Klasse III-IV CHF (linksventrikuläre Auswurffraktion ≤35 %) mit 3 Infliximab-Infusionen mit 5 mg/kg, 10 mg/kg oder Placebo über 6 Wochen behandelt. Bis Woche 38 verstarben 9 von 101 mit Infliximab behandelten Patienten (2 unter 5 mg/kg und 7 unter 10 mg/kg) im Vergleich zu 1 Todesfall unter den 49 Placebo-Patienten.
Nach Markteinführung wurden Fälle von sich verschlechternder Herzinsuffizienz mit und ohne feststellbare begünstigende Faktoren bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, gemeldet. Weiterhin wurden nach Markteinführung Fälle von neu aufgetretener Herzinsuffizienz bei Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen berichtet. Einige dieser Patienten waren jünger als 50 Jahre.
Hepatobiliäre Ereignisse
In klinischen Studien zu intravenös verabreichtem Infliximab wurden geringe und moderate Erhöhungen der ALT und AST bei Patienten, die Infliximab erhielten, ohne Progression bis zu einer schweren Leberschädigung beobachtet. Erhöhungen der ALT ≥5 x Upper Limit of Normal (ULN = obere Normwertgrenze) wurden beobachtet (siehe Tabelle 2). Erhöhungen der Aminotransferasen (ALT häufiger als AST) wurden bei Patienten, die Infliximab erhielten, in einem grösseren Umfang beobachtet als in den Kontrollgruppen, sowohl bei Anwendung von Infliximab als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Immunsuppressiva.
Die meisten Aminotransferase-Abweichungen waren vorübergehend, jedoch traten bei einer kleinen Anzahl von Patienten länger anhaltende Anstiege auf. Im Allgemeinen waren Patienten, die ALT- und AST-Anstiege entwickelten, symptomlos, und die Abweichungen gingen sowohl unter Fortführung der Therapie als auch nach dem Absetzen von Infliximab oder einer Modifikation der begleitenden Therapie teilweise oder vollständig zurück. In Beobachtungen nach Markteinführung wurden bei Patienten, die Infliximab erhielten, Fälle von Ikterus und Hepatitis, einige mit Merkmalen der Autoimmunhepatitis, berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabelle 2
Anteil der Patienten mit erhöhter ALT-Aktivität in klinischen Studien mit intravenösem Infliximab

Antinukleäre Antikörper (ANA)/Antikörper gegen doppelsträngige DNA (dsDNA)
Ungefähr die Hälfte der Patienten, die in klinischen Studien mit Infliximab behandelt wurden und bei denen vor der Behandlung ein negativer ANA-Befund vorlag, entwickelten während der Studie einen positiven ANA-Befund. Der entsprechende Anteil bei der Placebo-Gruppe betrug ca. ein Fünftel.
Neue Antikörper gegen dsDNA bildeten sich bei etwa 17 % der mit Infliximab behandelten Patienten, verglichen mit 0 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei der letzten Evaluierung blieben 57 % der mit Infliximab behandelten Patienten antidsDNA-positiv. Von Lupus oder Lupus-ähnlichen Syndromen wurde jedoch nach wie vor nur gelegentlich berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sonstige besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis traten schwere Infektionen bei Patienten, die mit Infliximab plus Methotrexat behandelt wurden und 65 Jahre oder älter waren, häufiger auf (11,3 %) als bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (4,6 %). Bei Patienten, die nur Methotrexat erhielten, betrug die Häufigkeit von schweren Infektionen 5,2 % bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, im Vergleich zu 2,7 % bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.