Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BX08
Wirkungsmechanismus
Avatrombopag ist ein oral wirksamer, kleinmolekularer Thrombopoietin (TPO)-Rezeptor-Agonist, der die Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten aus Knochenmarkvorläuferzellen stimuliert, was die Thrombozytenbildung erhöht. Avatrombopag konkurriert nicht mit TPO um die Bindung an den TPO-Rezeptor und hat mit TPO einen additiven Effekt auf die Thrombozytenbildung. Ein Anstieg der Thrombozytenzahl wurde innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Beginn der Behandlung beobachtet. Der Peak-effekt wurde nach 10 bis 13 Tagen beobachtet. Nach der Behandlung nahmen die Thrombozytenzahlen allmählich ab und kehrten zu Werten nahe dem Ausgangswert zurück.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Studien zu chronischer Lebererkrankung
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytenwerten von ˂ 50 x 109/l, die sich einem Eingriff unterziehen müssen, wurde in zwei identisch aufgebauten, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien untersucht (Studie-1 und Studie-2). In jeder Studie wurden die Patienten entsprechend ihren Thrombozytenwerten zu Studienbeginn der Kohorte mit den niedrigen Thrombozytenwerten (˂ 40 x 109/l) oder der Kohorte mit den höheren Thrombozytenwerten (≥ 40 bis ˂ 50 x 109/l) zugeordnet. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 entweder auf Avatrombopag oder Placebo randomisiert.
Die Patienten in der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert erhielten 5 Tage lang einmal täglich 60 mg Avatrombopag oder ein entsprechendes Placebo, und die Patienten in der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert erhielten 5 Tage lang einmal täglich 40 mg Avatrombopag oder ein entsprechendes Placebo. Bei den für die Studie in Frage kommenden Patienten war 5 bis 8 Tage nach der letzten Einnahme des Arzneimittels ein Eingriff (Eingriffe mit niedrigem Blutungsrisiko, wie Endoskopie und Koloskopie (60,8 %), mit mässigem Blutungsrisiko, wie Leberbiopsie und Chemoembolisierung bei HCC (17,2 %) oder mit hohem Blutungsrisiko, wie zahnmedizinische Behandlungen und Hochfrequenzablation (22,1 %)) geplant. Die Patientenpopulationen der Kohorten mit dem niedrigerem und dem höherem Thrombozytenausgangswert waren ähnlich und bestanden zu 66 % aus Männern und zu 35 % aus Frauen; Medianwert des Alters 58 Jahre, davon 61 % Weisse, 34 % Asiaten und 3 % Schwarze.
Insgesamt waren 24,8 % der Patienten ≥ 65 Jahre, 4,6 % ≥ 75 Jahre und nur 1 (0,2 %) ≥ 85 Jahre alt. Die MELD-Werte der Patienten reichten von < 10 (37,5 %) über 10 bis 14 (46,3 %) und bis zu > 14 bis < 24 (16,2 %), dazu gehörten Patienten mit CTP Stadium A (56,4 %), Stadium B (38,1 %) und Stadium C (5,6 %).
In Studie-1, wurden insgesamt 231 Patienten randomisiert; 149 Patienten in die Avatrombopag-Gruppe und 82 Patienten in die Placebo-Gruppe. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert betrug der mittlere Thrombozytenwert zum Ausgangszeitpunkt bei der mit Avatrombopag behandelten Gruppe 31,1 x 109l und lag bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 30,7 x 109l. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert betrug der mittlere Thrombozytenwert zum Ausgangszeitpunkt bei der mit Avatrombopag behandelten Gruppe 44,3 x 109l und lag bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 44,9 x 109l.
In Studie-2 wurden insgesamt 204 Patienten randomisiert; 128 Patienten in die Avatrombopag-Gruppe und 76 Patienten in die Placebo-Gruppe. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert betrug der mittlere Thrombozytenwert zum Ausgangszeitpunkt bei der mit Avatrombopag behandelten Gruppe 32,7 x 109l und lag bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 32,5 x 109l. In der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert betrug der mittlere Thrombozytenwert im Ausgangszustand bei der mit Avatrombopag behandelten Gruppe 44,3 x 109/l und lag bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 44,5 x 109/l.
Responder wurden als diejenigen Patienten definiert, welche nach der Randomisierung und bis zu 7 Tage nach einem geplanten Eingriff weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmassnahmen aufgrund von Blutungen benötigten.
In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert (<40 × 109/l) war der Anteil der Patienten, die weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmassnahmen aufgrund von Blutungen benötigten, in der mit 60 mg Avatrombopag behandelten Gruppe mit 65,6 % (59/90) höher als in der Gruppe, die Placebo erhielt, mit nur 22,9 % (11/48). Der Behandlungsunterschied (60 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 42,6 % (95-%-KI [27,2, 58,1]) und war statistisch signifikant; P < 0,0001 laut Cochran-Mantel-Haenszel-Test (adjustiert für Blutungsrisiko).
In ähnlicher Weise war in der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert (≥40 bis <50 × 109/l) der Anteil der Patienten, die weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmassnahmen aufgrund von Blutungen benötigten, in der mit 40 mg Avatrombopag behandelten Gruppe mit 88,1 % (52/59) höher als in der Gruppe, die Placebo erhielt, mit nur 38,2 % (13/34). Der Behandlungsunterschied (40 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 49,9 % (95-%-KI [31,6, 68,2]) und war statistisch signifikant mit P < 0,0001 laut Cochran-Mantel-Haenszel-Test (adjustiert für Blutungsrisiko).
Der erste sekundäre Endpunkt für die Wirksamkeit war der Anteil der Patienten, deren Thrombozytenwert den Zielbereich von 50 × 109/l oder mehr am Tag des Eingriffs (Tag 10 bis Tag 13) erreichte. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert (<40×109/l) war der Anteil der Patienten, deren Thrombozytenwert am Tag des Eingriffs 50 × 109/l oder mehr betrug, in der mit 60 mg Avatrombopag behandelten Gruppe mit 68,9 % (62/90) höher als in der Gruppe, die Placebo erhielt, mit nur 4,2 % (2/48) Respondern. Der Behandlungsunterschied (60 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 64,7 % (95-%-KI [53,6, 75,8]) und war statistisch signifikant mit P < 0,0001 laut Cochran-Mantel-Haenszel-Test (adjustiert für das Blutungsrisiko beim Eingriff).
In ähnlicher Weise war in der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert (≥40 bis <50 × 109/l) der Anteil der Responder in der mit 40 mg Avatrombopag behandelten Gruppe mit 88,1 % (52/59) höher als in der Gruppe, die Placebo erhielt, mit nur 20,6 % (7/34) Respondern. Der Behandlungsunterschied (40 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 67,5 % (95-%-KI [51,6, 83,4]) und war statistisch signifikant mit P < 0,0001 laut Cochran-Mantel-Haenszel-Test (adjustiert für das Blutungsrisiko beim Eingriff).
Der zweite sekundäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die Veränderung des Thrombozytenwerts am Tag des Eingriffs (Tag 10 bis Tag 13) gegenüber dem Ausgangswert. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert (<40×109/l) war die mittlere (SD) Veränderung des Thrombozytenwerts vom Ausgangswert bis zum Wert am Tag des Eingriffs in der mit 60 mg Avatrombopag behandelten Gruppe mit 32,0 × 109/l (25,53) grösser als in der Gruppe, die Placebo erhielt, mit nur 0,8 × 109/l (6,36). Der Behandlungsunterschied (60 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 27,5 × 109/l (95-%-KI [22,5, 32,5]) und war statistisch signifikant mit P < 0,0001 laut Wilcoxon-Rangsummentest.
In der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert (≥40 bis <50 × 109/l) betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der mit Avatrombopag behandelten Gruppe 37,1 × 109/l (27,41) und in der Gruppe, die Placebo erhielt, 1,0 × 109/l (9,30). Der Behandlungsunterschied (40 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 33,0 × 109/l (95-%-KI [25,5, 41,5]) und war statistisch signifikant mit P < 0,0001 laut Wilcoxon-Rangsummentest.
Ein gemessener Anstieg der Thrombozytenwerte als Funktion der Zeit wurde in beiden Avatrombopag-Behandlungsgruppen beobachtet, beginnend am 4. Tag nach der Einnahme, der am 10. - 13. Tag seinen Höhepunkt erreichte und dann bis zum 35. Tag auf Werte in der Nähe der Ausgangswerte zurückkehrte der mittlere Thrombozytenwert am 17. Tag (5. Besuch) war grösser oder gleich 50 x 109/l.
Die Wirksamkeit von Avatrombopag war in verschiedenen Untergruppen für die gepoolte Phase-III-Studienpopulation (Studie-1 and Studie-2) ähnlich. Der Anteil der Studienteilnehmer, die weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmassnahmen aufgrund von Blutungen benötigten, war in den jeweiligen Untergruppen im Allgemeinen ähnlich.
Studien zur chronischen Immunthrombozytopenie
Die Wirksamkeit von Doptelet bei erwachsenen Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studie (Studie 302) beurteilt. Die Patienten hatten zuvor eine oder mehrere Therapien gegen chronische Immunthrombozytopenie (inkl. Kortikosteroide, Danazol, Dapson und intravenöses Immunglobulin) erhalten und beim Screening und zu Baseline durchschnittliche Thrombozytenzahlen von < 30 x 109/l. Die Patienten wurden zentral nach Splenektomiestatus, Thrombozytenzahl zu Baseline (≤ 15 oder > 15 x 109/l) und Anwendung von Begleitmedikamenten gegen chronische Immunthrombozytopenie stratifiziert, danach im Verhältnis 2:1 randomisiert, und erhielten über einen Zeitraum von 6 Monaten entweder Avatrombopag oder Placebo. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 20 mg einmal täglich, anschliessend wurde die Dosis auf Basis des Thrombozytenansprechens titriert.
Es wurden 49 Patienten (32 für Avatrombopag und 17 für Placebo) randomisiert. Die mittleren [SD] Thrombozytenzahlen zu Baseline waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14,1 [8,6 x 109/l bzw. 12,7 [7,8 x 109/l). Das mediane Alter betrug 44 Jahre 63% waren weiblich, 94% waren kaukasischer, 4% asiatischer Abstammung und 2% waren schwarz. Insgesamt waren 8,2% der Patienten ≥ 65 Jahre und kein Patient war ≥ 75 Jahre. Die mediane Dauer der Exposition betrug 26 Wochen für Patienten unter Avatrombopag und 6 Wochen für Patienten, die Placebo erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser Studie war die kumulative Anzahl der Wochen während der 6-monatigen Behandlungsphase, in denen die Thrombozytenzahl ohne Bedarfstherapie ≥ 50 x 109/l betrug. Bei Patienten unter Avatrombopag betrug die Thrombozytenzahl ohne Bedarfstherapie über einen längeren Zeitraum ≥ 50 x 109/l als bei den Patienten, die Placebo erhielten (Median 12,4 [0,25] versus 0 [0,2] Wochen, p < 0,0001) Zudem wies ein grösserer Anteil der Patienten in der Avatrombopag-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe an Tag 8 Thrombozytenzahlen ≥ 50 x 109/l auf (21/32; 66% versus 0/17; 0,0%; p < 0,0001).
Obwohl nur wenige Probanden zu Studienbeginn begleitende ITP-Medikamente erhielten, konnten jedoch mehr Patienten die Anwendung der ITP-Begleitmedikamente in der Avatrombopag-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Baseline reduzieren, als dies unter Placebo der Fall war (5/15; 33% gegenüber 0/7; 0,0%; 95% KI (12, 62); p = 0,1348.