Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber CARVYKTI in drei offenen klinischen Studien wider, in denen 396 erwachsene Patienten mit Multiplem Myelom eine CARVYKTI-Infusion erhielten (siehe «Klinische Wirksamkeit»): Studie MMY2001 (n = 106), die Patienten aus der Hauptkohorte der Phase Ib/II (Vereinigte Staaten; n = 97 mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 27,7 Monaten) und einer weiteren Kohorte (Japan; n = 9) einschloss, Phase II Studie MMY2003 (n = 94) und Phase III Studie MMY3002 (n = 196). Patienten, welche an den Studien MMY2001, MMY2003 oder MMY3002 teilgenommen haben, qualifizieren sich nach deren Abschluss für die Teilnahme an einer separaten Langzeit-Follow-up-Studie (MMY4002).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von CARVYKTI (≥20%) waren Neutropenie, Fieber, CRS, Thrombozytopenie, Anämie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Lymphopenie, Ermüdung, Leukopenie, Hypotonie, Hypogammaglobulinämie, Diarrhoe, Infektion der oberen Atemwege, Erhöhung der Transaminasen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Husten.
Bei 45% der Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei ≥5% der Patienten waren CRS (11%), Pneumonie (9%), Sepsis (5%) und Virusinfektion.
Die häufigste (≥10%) nichthämatologische unerwünschte Wirkung vom Grad ≥3 war Pneumonie (11%) und eine Erhöhung der Transaminasen (11%).
Die häufigsten (≥25%) hämatologischen Anomalien vom Grad ≥3 waren Neutropenie (89%), Thrombozytopenie (45%), Anämie (44%), Lymphopenie (36%) und Leukopenie (33%).
Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit CARVYKTI zusammengefasst.
Innerhalb jeder MedDRA-Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten Reaktionen als erste genannt sind, und gemäss folgender Konvention klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit Multiplem Myelom unter Behandlung mit CARVYKTI (n = 396)

Unerwünschte Wirkungen sind nach MedDRA Version 26.1 angegeben.
# Schliesst Ereignisse mit tödlichem Verlauf ein.
* Ereignisse, die nicht in klinischen Studien berichtet wurden und deren Häufigkeit aufgrund der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden kann. Diese unerwünschten Wirkungen wurden basierend auf Berichten aus der Anwendung von CARVYKTI nach der Markteinführung in die Tabelle aufgenommen.
1 Infektion der oberen Atemwege beinhaltet akute Sinusitis, Bronchitis, Nasenverstopfung, Nasopharyngitis, Beschwerden der Nasennebenhöhle, Rachenentzündung, Pharyngitis, Atemwegskongestion, Atemwegsinfektion, Rhinitis, Rhinorrhoe, Rhinovirusinfektion, Sinus Sekretstauung, Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, virale Pharyngitis und virale Infektion der oberen Atemwege.
2 Virusinfektion beinhaltet Adenovirus-Infektion, Adenovirus-Test positiv, COVID-19 Infektion, Coronavirus-Infektion, Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Zytomegalie-Virusinfektion, Zytomegalievirus-Syndrom, Virämie durch Zytomegalie-Virus, Reaktivierung einer Hepatitis B, Herpes-simplex-Reaktivierung, Herpesvirus-Infektion, Herpes zoster, disseminierte Herpes zoster-Infektion, Human-Rhinovirus-Test positiv, Grippe, virale Lymphangitis, Infektion mit Metapneumovirus, oraler Herpes, Parainfluenzavirus-Infektion, Parvovirus-B19-Infektion, Parvovirusinfektion, Polyomavirus-Virämie, postherpetische Neuralgie, Respiratory Syncytial Virus-Infektion, Virusinfektion der Atemwege und Rotaviren-Infektion und SARS-CoV-2-Test positiv.
3 Bakterielle Infektion beinhaltet Abszess an Gliedmassen, Bordetella-Infektion, Zellulitis der Brust, bakterielle Bronchitis, Campylobacter-Infektion, Infektion an der Katheterstelle, Zellulitis, Chalazion, Citrobacter-Infektion, Clostridium-difficile-Kolitis, Clostridium-difficile-Infektion, gerätebedingte Infektion, Ekthyma, Enterokokken-Infektion, Escherichia-Infektion, Follikulitis, Gingivitis, Hordeolum, Klebsiella-Infektion, Lungenabszess, Osteomyelitis, Perichondritis, perirektaler Abszess, Infektion nach einem Eingriff, akute Pyelonephritis, bakterielle Atemwegsinfektion, Salmonellose, bakterielle Sinusitis, Hautinfektion, Weichteilinfektion, Staphylokokken-Infektion, Superinfektion mit Bakterien, Zahninfektion, Infektion an der Stelle eines Gefässzugangs und Infektion eines Gefäss-Medizinprodukts.
4 Pneumonie beinhaltet atypische Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, COVID-19-Pneumonie, Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfiltration, Metapneumovirus-Pneumonie, Pneumonie durch Pneumocystis jiroveci, Pneumonie, Aspirationspneumonie, Pneumonie durch Pilze, Pneumonie grippal, Pneumonia moraxella, Pneumonie durch Pseudomonas, Pneumonie durch Streptokokken und virale Pneumonie.
5 Sepsis beinhaltet Bakteriämie, bakterielle Sepsis, Candidasepsis, Bakteriämie in Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Enterokokken-Bakteriämie, Enterokokken-Sepsis, Haemophilus-Sepsis, neutropenische Sepsis, Pseudomonas-Bakteriämie, Sepsis durch Pseudomonas, Sepsis, septischer Schock, Staphylokokken-Bakteriämie, Streptokokkensepsis, systemische Candidiasis und Urosepsis.
6 Gastroenteritis beinhaltet bakterielle Enterokolitis, infektiöse Enterokolitis, virale Enterokolitis, Enterovirusinfektion, Gastroenteritis, Gastroenteritis durch Escherichia coli, Gastroenteritis durch Cryptosporidien, Gastroenteritis durch Rotavirus, Gastroenteritis durch Salmonellen, virale Gastroenteritis, Gastrointestinalinfektion und Infektion des Dickdarms.
7 Harnwegsinfektion beinhaltet Zystitis, Harnwegsinfektion durch Escherichia, Harnwegsinfektionen, bakterielle Harnwegsinfektion und virale Harnwegsinfektion.
8 Pilzinfektion beinhaltet Aspergillusinfektion, Candida-Infektion, zerebrale Aspergillose, Test auf Pilze positiv, orale Candidose, Aspergillus-Sinusitis, Pilzinfektion der Zunge und vulvovaginale Candidose.
9 Hämatologische bösartige Erkrankung beinhaltet akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, myelodysplastisches Syndrom mit Mehrlinien-Dysplasie, akute myeloische Leukämie, periphere T-Zell Lymphome ohne weitere Spezifizierung und T-Zell-Lymphom des Gastrointestinaltrakts.
10 Anämie beinhaltet hypochrome Anämie, Anämie, Eisenmangelanämie und Blässe.
11 Koagulopathie beinhaltet aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Gerinnungstest anomal, Blutgerinnungszeit verlängert, Koagulopathie, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Hypofibrinogenämie, International normalised ratio erhöht, Prothrombinspiegel erhöht und Prothrombinzeit verlängert.
12 Hypogammaglobulinämie beinhaltet Immunglobulin G im Blut erniedrigt und Hypogammaglobulinämie.
13 Hyperferritinämie beinhaltet Hyperferritinämie und Serumferritin erhöht.
14 Delirium beinhaltet Agitiertheit, Delirium, Desorientiertheit, euphorische Stimmung, Halluzinationen, Reizbarkeit und Unruhe.
15 Persönlichkeitsveränderung beinhaltet Affektlabilität, Apathie, flacher Affekt, Gleichgültigkeit, Persönlichkeitsveränderung und verminderter Gesichtsausdruck.
16 Motorische Funktionsstörung beinhaltet Agraphie, Bradykinesie, Zahnradphänomen, Koordination gestört, Dysgraphie, extrapramidale Erkrankung, Augenlidptosis, Mikrographie, motorische Funktionsstörung, Muskelrigidität, Muskelspasmen, Muskelspannung, Muskelschwäche, Myoklonus, Parkinsonismus, Haltung anormal und Stereotypie.
17 Schwindelgefühl beinhaltet Schwindelgefühl, Schwindelgefühl bei Belastung, Schwindel orthostatisch, Präsynkope, Synkope und Vertigo.
18 Enzephalopathie beinhaltet Amnesie, Bradyphrenie, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, getrübter Bewusstseinszustand, Aufmerksamkeitsstörungen, Enzephalopathie, Lethargie, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigungen, Gemütszustand verändert, psychomotorische Verlangsamung und verlangsamte Reaktion auf Stimuli.
19 Schlafstörungen beinhalten Hypersomnie, Schlaflosigkeit, Schlafstörung und Somnolenz.
20 Hirnnervenparalysen beinhalten Bell-Parese, Hirnnervenparalyse, Erkrankung des Nervus facialis, Gesichtslähmung, Gesichtsparese, Lähmung des III. Hirnnervs, Trigeminuslähmung und Lähmung des VI. Hirnnervs.
21 Periphere Neuropathie beinhaltet periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Polyneuropathie.
22 Aphasie beinhaltet Aphasie, Dysarthrie, langsame Sprache und Sprechstörung.
23 Tremor beinhaltet Ruhetremor und Tremor.
24 Ataxie beinhaltet Ataxie, Gleichgewichtsstörung, Dysmetrie und Gangstörung.
25 Parese beinhaltet Parese, Hemiparese und Peronaeuslähmung.
26 Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie und Tachykardie.
27 Herzrhythmusstörungen beinhalten Vorhofflimmern, Vorhofflattern, atrioventrikulärer Block komplett, atrioventrikulärer Block zweiten Grades, impulslose elektrische Aktivität, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen und ventrikuläre Tachykardie.
28 Hypotonie beinhaltet Hypotonie und Orthostasesyndrom.
29 Blutung beinhaltet Blutung an der Katheterstelle, Hirnblutung, Bindehautblutung, Kontusion, Epistaxis, Augenkontusion, Gastrointestinalblutung, Hämatemesis, Blutstuhl, Hämatom, Hämaturie, Hämoptoe, Hämatom an der Infusionsstelle, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, orale Prellung, Blutung nach einem Eingriff, Lungenblutung, Netzhautblutung, retroperitoneale Blutung, Subarachnoidalblutung und subdurales Hämatom.
30 Thrombose beinhaltet Hirnschlag, tiefe Beinvenenthrombose, durch Medizinprodukt bedingte Thrombose, Embolie, Jugularvenenthrombose, Lungenembolie und Venenthrombose einer Extremität.
31 Husten beinhaltet Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.
32 Dyspnoe beinhaltet akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, respiratorische Insuffizienz, Tachypnoe und Giemen.
33 Hypoxie beinhaltet Hypoxie, Sauerstoffverbrauch erniedrigt und Sauerstoffsättigung erniedrigt.
34 Diarrhoe beinhaltet Kolitis und Diarrhoe. Bei 5 dieser Patienten traten Ereignisse auf, die mit einer Immuneffektorzell-assoziierten Enterokolitis (z.B. einer immunvermittelten Enterokolitis) übereinstimmten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
35 Abdominalschmerz beinhaltet abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch und Dyspepsie.
36 Hautausschlag beinhaltet bullöse hämorrhagische Dermatose, Dermatitis exfoliativa generalisiert, psoriasiforme Dermatitis, Medikamentenausschlag, Erythem, Erythem des Augenlids, lichenoide Keratose, Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, Ausschlag papulös, pustulöser Ausschlag, blasiger Hautausschlag und Urtikaria.
37 Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems beinhaltet Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Bursitis, Gelenksteife, Muskelzerrung, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, muskuloskelettale Beschwerden, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, muskuloskelettale Steifigkeit, Myalgie, Myositis, Nackenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Osteoarthrose, Schmerz in einer Extremität, Plantarfasziitis, Rotatorensyndrom der Schulter, Wirbelsäulenschmerz und Tendonitis.
38 Nierenversagen beinhaltet akute Nierenschädigung, Kreatinin im Blut erhöht, chronische Nierenerkrankung, Nierenversagen und Nierenfunktionsbeeinträchtigung.
39 Ermüdung beinhaltet Asthenie, Leistungsfähigkeit erniedrigt, Ermüdung und Unwohlsein.
40 Ödem beinhaltet Gesichtsödem, Flüssigkeitsretention, generalisierte Ödeme, Hypervolämie, lokalisiertes Ödem, Ödem, Ödem peripher, Gaumenödem, Periorbitalödem, periphere Schwellung, Lungenstauung, Lungenödem, Skrotumödem und geschwollene Zunge.
41 Schmerz beinhaltet anorektale Beschwerden, Schmerzen an der Katheterstelle, Ohrschmerzen, Augenschmerzen, Flankenschmerz, Frakturschmerz, Entzündungsschmerz, schmerzhaftes Schlucken, Schmerz, Kieferschmerzen, Hautschmerzen, Beckenschmerz, Proktalgie, Rhinalgia, Sakralschmerz, Sinusschmerzen, Hodenschmerz und Zahnschmerzen.
42 Erhöhung der Transaminasen beinhaltet Alaninaminotransferase erhöht und Aspartataminotransferase erhöht.
Von den 196 Patienten in der Studie MMY3002 wiesen 20 Patienten mit einem erhöhten Krankheitsrisiko unter der Überbrückungstherapie vor der Infusion mit CARVYKTI eine frühe und schnelle Krankheitsprogression auf. Sie erhielten daraufhin CARVYKTI als weiterführende Therapie (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei einem dieser Patienten (5%) wurde über behandlungsbedingte bewegungsbezogene und neurokognitive unerwünschte Ereignisse mit leichtem Schweregrad (Grad 1 oder 2) berichtet. CRS vom Grad 3 und 4 wurde mit einer höheren Rate (25%) berichtet, darunter CRS-Ereignisse, mit Komplikationen durch eine HLH (10%) oder eine disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) (10%). ICANS wurde mit einer höheren Rate (35%) und einem höheren Schweregrad (10%) für Grad 3 berichtet. Bei fünf Patienten trat ein tödliches Ereignis im Zusammenhang mit CARVYKTI auf (2 durch Blutungen im Zusammenhang mit HLH oder DIC und 3 aufgrund von Infektionen mit Todesfolge).
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
Zytokinfreisetzungssyndrom
Im Datenpooling der Studien (n = 396) wurde bei 83% der Patienten (n = 330) über ein CRS berichtet. Von den CRS-Ereignissen waren 79% (n = 314) Grad 1 oder 2, 4% (n = 15) Grad 3 oder 4 und < 1% (n = 1) Grad 5. Bei 98% der Patienten (n = 324) war das CRS reversibel.
Die Dauer des CRS betrug bei allen Patienten ≤18 Tage, ausgenommen bei einem Patienten, bei welchem das CRS 97 Tage andauerte und welcher als Komplikation eine sekundäre HLH mit tödlichem Ausgang entwickelte. Die häufigsten (≥10%) Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit einem CRS waren Fieber (82%), Hypotonie (28%), erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (12%) und Hypoxie (10%). Für Empfehlungen zu Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Neurologische Toxizitäten
Im Datenpooling der Studien (n = 396) traten bei 23% (n = 90) der Patienten neurologische Toxizitäten auf, die bei 6% (n = 22) vom Grad 3 oder 4 und bei 1% vom Grad 5 (n = 3; eine aufgrund von ICANS, eine aufgrund von bewegungsbedingter und neurokognitiver Toxizität mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus sowie eine aufgrund von Enzephalopathie) waren.
Darüber hinaus wurde über einen tödlichen Ausgang bei 11 Patienten berichtet, die zum Zeitpunkt des Todes eine anhaltende neurologische Toxizität aufwiesen. 10 Todesfälle waren auf Infektionen zurückzuführen, einschliesslich 2 Todesfälle von Patienten mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus, wie nachstehend erläutert, und ein Todesfall war auf Atemversagen zurückzuführen. Für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom
Im Datenpooling der Studien (n = 396), trat ICANS bei 11% der Patienten (n = 45) auf, bei 2% (n = 8) lag ein ICANS vom Grad 3 oder 4 und bei < 1% (n = 1) lag ein ICANS vom Grad 5 vor. Symptome beinhalteten Aphasie, langsame Sprache, Dysgraphie, Enzephalopathie, getrübter Bewusstseinszustand und Verwirrtheitszustand. Der mediane Zeitraum von der Infusion von CARVYKTI bis zum ersten Auftreten des ICANS betrug 8 Tage (Bereich: 2 bis 15 Tage, mit Ausnahme von 1 Patienten mit Auftreten nach 26 Tagen) und die mediane Dauer betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 29 Tage, mit Ausnahme von 1 Patienten, der in der Folge nach 40 Tagen verstarb).
Bewegungsbezogene und neurokognitive Toxizität mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus
Von den 89 Patienten im Datenpool derStudien (n = 396) mit jeglicher Neurotoxizität, wiesen neun männliche Patienten mehrere Anzeichen und Symptome von Parkinsonismus auf, die von ICANS abzugrenzen waren. Die höchsten Toxizitätsgrade von Parkinsonismus waren: Grad 1 (n = 1), Grad 2 (n = 2), Grad 3 (n = 6). Die mediane Dauer von der Verabreichung von CARVYKTI bis zum Auftreten eines Parkinsonismus betrug 38 Tage (Bereich: 14 bis 914 Tage). Ein Patient (Grad 3) starb aufgrund von neurologischer Toxizität mit anhaltendem Parkinsonismus 247 Tage nach der Verabreichung von CARVYKTI, und zwei Patienten (Grad 2 und Grad 3) mit anhaltendem Parkinsonismus starben aufgrund von Infektionen 162 und 119 Tage nach der Verabreichung von CARVYKTI. Ein Patient erholte sich (Grad 3). Bei den verbleibenden 5 Patienten hielten die Parkinsonismus-Symptome bis 996 Tage nach der Verabreichung von CARVYKTI an. Alle 9 Patienten hatten eine Vorgeschichte mit vorangegangenem CRS (n = 1 Grad 1; n = 6 Grad 2; n = 1 Grad 3; n = 1 Grad 4) und 6 von 9 mit vorangegangenem ICANS (n = 5 Grad 1; n = 1 Grad 3).
Guillain-Barré-Syndrom
Im Datenpool der Studien (n = 396) wurde über einen Patienten mit GBS nach der Behandlung mit CARVYKTI berichtet. Obwohl die GBS-Symptome nach einer Behandlung mit Kortikosteroiden und IVIG abklangen, starb der Patient 139 Tage nach der Verabreichung von CARVYKTI aufgrund von Enzephalopathie infolge einer Gastroenteritis mit anhaltenden GBS-Symptomen.
Periphere Neuropathie
Im Datenpool der Studien (n = 396) traten bei 28 Patienten periphere Neuropathien in Form von sensorischen, motorischen oder sensomotorischen Neuropathien auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome betrug 58 Tage (Bereich: 1 bis 914 Tage), die mediane Dauer der peripheren Neuropathien betrug 142 Tage (Bereich: 1 bis 1062 Tage), einschliesslich solcher mit anhaltender Neuropathie. Von diesen 28 Patienten hatten 5 periphere Neuropathien vom Grad 3 oder 4 (die bei einem Patienten ohne berichtete Behandlung abklang und bei den anderen 4 Patienten anhielt, einschliesslich eines Patienten, bei dem es nach einer Behandlung mit Dexamethason zu einer Besserung kam); die verbleibenden 23 Patienten hatten periphere Neuropathien vom Grad ≤2; die peripheren Neuropathien klangen bei 7 der Patienten ohne berichtete Behandlung ab, gingen bei 3 Patienten nach der Behandlung mit Duloxetin zurück und hielten bei den 9 anderen Patienten an.
Hirnnervenlähmungen
Im Datenpooling der Studien (n = 396) traten bei 27 Patienten Hirnnervenlähmungen auf. Die mediane Zeit von der Verabreichung von CARVYKTI bis zum Auftreten betrug 22 Tage (Bereich: 17 bis 101 Tage). Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 61 Tage (Bereich 1 bis 443 Tage) nach dem Auftreten der Symptome.
Länger anhaltende und wiederkehrende Zytopenien
Im Datenpooling der Studien (n = 396) traten am Tag 1 nach Verabreichung Zytopenien vom Grad 3 oder 4 auf, die bis Tag 30 nach der Infusion von CARVYKTI nicht bis auf mindestens Grad 2 abgeklungen waren, darunter Thrombozytopenie (33%), Neutropenie (28%), Lymphopenie (25%) und Anämie (3%). Nach Tag 60 nach der Infusion von CARVYKTI traten bei 23%, 21%, 7% und 4% der Patienten eine Lymphopenie, Neutropenie, Anämie bzw. Thrombozytopenie von Grad 3 oder 4 auf, nachdem sich ihre Zytopenie von Grad 3 oder 4 zunächst erholt hatte.
In Tabelle 4 sind die Inzidenzen von Zytopenien vom Grad 3 oder 4 nach der Infusion aufgeführt, die sich bis Tag 30 bzw. Tag 60 nicht bis mindestens Grad 2 gebessert hatten.
Tabelle 4: Inzidenzen länger anhaltender und wiederkehrender Zytopenien nach Behandlung mit CARVYKTI im Datenpooling der Studien (n = 396)

a Es wird der Laborbefund mit dem höchsten Toxizitätsgrad an einem Kalendertag verwendet. Definition einer Besserung: Es müssen an verschiedenen Tagen hintereinander 2 Befunde vorliegen, die auf eine Besserung bis auf Grad ≤2 hindeuten, wenn der Zeitraum, in dem die Besserung eintritt, ≤10 Tage beträgt.
Hinweise: In die Analyse fliessen Laborbefunde ein, die nach Tag 1 bis zum Tag 100 für die Studien MMY2001 und MMY2003 oder bis zum Tag 112 für die Studie MMY3002 bzw. bis zum Beginn der nachfolgenden Therapie, je nachdem, was zuerst eintritt, ermittelt wurden.
Thrombozytopenie: Grad 3/4 – Thrombozyten < 50'000 Zellen/µl.
Neutropenie: Grad 3/4 – Neutrophile < 1'000 Zellen/µl.
Lymphopenie: Grad 3/4 – Lymphozyten < 0,5 x 109 Zellen/l.
Anämie: Grad 3 - Hämoglobin < 8g/dl. Grad 4 ist nicht durch Laborwerte definiert gemäss NCI-CTCAE v5.
Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl der behandelten Studienteilnehmer.
Schwerwiegende Infektionen
Infektionen traten bei 213 Patienten (54%) im Datenpooling der Studien auf (n = 396); 73 (18%) hatten eine Infektion vom Grad 3 oder 4, und 17 Patienten (4%) entwickelten eine Infektion mit tödlichem Verlauf (COVID-19 Pneumonie, Pneumonie, Sepsis, Clostridium difficile-Kolitis, septischer Schock, bronchopulmonale Aspergillose, Sepsis durch Pseudomonas, neutropenische Sepsis, Lungenabszess). Die am häufigsten berichteten (≥2%) Infektionen vom Grad 3 oder höher waren Pneumonie, COVID-19 Pneumonie und Sepsis. Bei 6% der Patienten trat eine febrile Neutropenie auf, die bei 2% schwerwiegend war. Für Empfehlungen zu Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Hypogammaglobulinämie
Im Datenpooling der Studien (n = 396) wurde bei 34% der Patienten über Hypogammaglobulinämie berichtet, wobei bei 5% der Patienten eine Hypogammaglobulinämie vom Grad 3 vorlag; bei 91% (360/396) der mit CARVYKTI behandelten Patienten fielen die IgG-Laborwerte nach der Behandlung mit CARVYKTI unter 500 mg/dl. 58% der Patienten erhielten nach Verabreichung von CARVYKTI IVIG entweder aufgrund einer unerwünschten Wirkung oder als Prophylaxe. Für Empfehlungen zu Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Immuneffektorzell-assoziierte Enterokolitis
Bei Patienten, die mit CARVYKTI behandelt werden, kann es zu einer IEC-EC (z.B. einer immunvermittelten Enterokolitis) kommen, die sich als schwerer oder anhaltender Durchfall äussert und typischerweise 1 bis 3 Monate nach der Infusion mit CARVYKTI auftritt. Im Datenpooling der Studien (n = 396) trat IEC-EC bei 1% (5/396) der Patienten auf (alle mit Grad 3), was bei einigen dieser Patienten zu einem klinisch signifikanten Gewichtsverlust führte. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen».
Hämatologische bösartige Erkrankung
Myeloische Neoplasmen
In der Studie MMY2001 (n = 106) traten bei 8% (n = 9) der Patienten (4 Ereignisse pro 100 Personenjahre nach der Behandlung mit CARVYKTI) bis zum Abschluss der Studie (mediane Nachbeobachtungsdauer von 33,0 Monaten) myeloische Neoplasien auf. Es gab 6 Fälle von myelodysplastischem Syndrom (MDS), 2 Fälle von akuter myeloischer Leukämie (AML) und 1 Fall von MDS gefolgt von AML. Die mediane Dauer bis zum Auftreten von myeloischen Neoplasmen betrug 478 Tage (Bereich: 162 bis 870 Tage) nach der Behandlung mit CARVYKTI. 7 dieser 9 Patienten starben nach der Entwicklung von myeloischen Neoplasien, wobei 4 Todesfälle mit den myeloischen Neoplasmen in Verbindung gebracht wurden. 2 der 9 Fälle von myeloischen Neoplasien traten nach Beginn der nachfolgenden Antimyelom-Therapie auf. Die 9 Patienten, bei welchen myeloische Neoplasien auftraten, waren stark vorbehandelt mit 4 bis 18 vorhergehenden Therapien, hatten alle zuvor eine Behandlung mit Alkylanzien erhalten und sich einer autologen Stammzelltransplantation unterzogen. Bei allen Patienten lagen vor der Behandlung mit CARVYKTI genetische Mutationen vor, die mit der Entwicklung von MDS oder AML in Verbindung gebracht werden.
In der Studie MMY3002 (n = 196) traten bis zum Stichtag 01. Mai 2024 (mediane Nachbeobachtungsdauer 33,6 Monate) bei 3% (n = 5) der Patienten myeloische Neoplasien auf (1,2 Ereignisse pro 100 Personenjahre nach der Behandlung mit CARVYKTI). Es gab 2 Fälle von MDS, 1 Fall von akuter myeloischer Leukämie und 2 Fälle von MDS gefolgt von AML. Die mediane Dauer bis zum Auftreten von myeloischen Neoplasien betrug 385 Tage (Bereich: 56 bis 758 Tage) nach der Behandlung mit CARVYKTI. 5 Patienten starben nach der Entwicklung einer myeloischen Neoplasie, wobei alle 5 Todesfälle mit der myeloischen Neoplasie in Verbindung gebracht wurden. Nach Beginn der nachfolgenden Antimyelom-Therapie traten keine myeloischen Neoplasien auf. Alle Patienten waren zuvor mit Alkylanzien und Lenalidomid behandelt worden, und die Mehrzahl der Patienten hatte zuvor eine autologe Stammzelltransplantation erhalten. Zwei Patienten waren zuvor wegen anderer hämatologischer Malignome behandelt worden. Bei allen Patienten lagen vor der Behandlung mit CARVYKTI genetische Mutationen vor, die mit der Entwicklung von MDS oder AML in Verbindung gebracht werden.
Bis zum Stichtag 27. Februar 2024 traten in der Langzeit-Follow-up-Studie (mediane Nachbeobachtungsdauer 31,8 Monate) 3 zusätzliche Fälle von myeloischen Neoplasien auf, was einer kumulativen Langzeit-Inzidenzrate von 2 Ereignissen pro 100 Personenjahre nach der Behandlung mit CARVYKTI entspricht. Die mediane Dauer bis zum Auftreten einer myeloischen Neoplasie in der Langzeit-Follow-up-Studie betrug 954 Tage nach der Behandlung mit CARVYKTI. Fälle von MDS und AML wurden auch in der Zeit nach der Markteinführung gemeldet.
T-Zell-Lymphom
In der Studie MMY3002 (n = 196) trat bei 2 Patienten (1%) ein T-Zell-Lymphom auf (0,5 Ereignisse pro 100 Personenjahre nach der Behandlung mit CARVYKTI). Bei diesen Patienten wurde am Tag 159 und am Tag 688 nach der Behandlung mit CARVYKTI ein nicht näher spezifiziertes peripheres T-Zell-Lymphom diagnostiziert. In den Tumoren wurde das CAR-Transgen nachgewiesen.
Bis zum Stichtag 27. Februar 2024 traten in der Langzeit-Follow-up-Studie MMY4002 (mediane Nachbeobachtungsdauer von 31,8 Monaten) keine weiteren Fälle von T-Zell-Lymphomen auf, was einer kumulativen Langzeit-Inzidenzrate von 0,2 Ereignissen pro 100 Personenjahre nach der Behandlung mit CARVYKTI entspricht. Fälle von T-Zell-Lymphomen, darunter auch CAR-positive T-Zell-Lymphome, wurden in der Zeit nach der Markteinführung gemeldet.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei Anwendung von CARVYKTI nach der Zulassung beobachtet. Diese Ereignisse wurden entweder aufgrund ihrer Schwere, der Häufigkeit der Meldung, des Fehlens einer eindeutigen alternativen Ursache oder einer Kombination dieser Faktoren aufgenommen. Da diese unerwünschten Wirkungen freiwillig aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels herzustellen.
Neoplasmen: T-Zell-Malignome, darunter T-Zell-Lymphome des Gastrointestinaltrakts.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Immuneffektorzell-assoziierte Enterokolitis (darunter Kolitis, Durchfall, Enterokolitis und immunvermittelte Enterokolitis) sowie gastrointestinale Perforation (darunter Dickdarmperforation, Divertikelperforation, gastrointestinale Perforation und Darmperforation). Einige dieser gastrointestinalen Perforationen führten zum Tod (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit wie z.B. infusionsbedingte Reaktionen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.