Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Vor der Applikation von Eotriz muss eine adäquate Hydratation aller Patienten, einschliesslich Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung gewährleistet werden.
Eine allfällige Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie sollte wirksam behandelt werden.
Eine Hyperhydratation ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz zu vermeiden.
Die Serumspiegel von Albumin-korrigiertem Kalzium (s. «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), Phosphat und Magnesium als auch das Serum-Kreatinin sollten nach Einleitung der Therapie mit Eotriz sorgfältig überwacht werden.
Nach Schilddrüsenoperationen können die Patienten infolge eines relativen Hypoparathyreoidismus besonders anfällig für eine Hypokalzämie sein.
Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen oder mit Osteolyse bei multiplem Myelom ohne Hyperkalzämie sollten eine ausreichende Substitution von Kalzium und Vitamin D erhalten.
Bei Auftreten von Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie kann eine kurzzeitige Substitution notwendig werden. Patienten mit unbehandelter Hyperkalzämie haben im Allgemeinen eine gewisse Nierenfunktionsstörung, weshalb eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden sollte.
Eotriz enthält den gleichen Wirkstoff wie Aclasta® (Zoledronsäure) – Patienten, die mit Eotriz behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Aclasta behandelt werden.
Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention skelettbezogener Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dass der Behandlungs-Effekt nach 2-3 Monaten einsetzt.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit HCM, bei denen sich Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung ergeben, ist darauf zu achten, dass der potenzielle Nutzen einer weiteren Behandlung mit Eotriz gegenüber möglichen Risiken überwiegt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Wird Eotriz über einen Zeitraum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist das Risiko einer Kreatininerhöhung 2-fach erhöht. Die Infusionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauern und dies sollte sorgfältig überwacht werden. Obwohl das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg über mindestens 15 min reduziert wird, kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion trotzdem auftreten. Über Verschlechterung der Nierenfunktion, Fortschreiten zum Nierenversagen und Dialyse wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach einer einzelnen Verabreichung von Eotriz berichtet.
Faktoren, welche die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind unter anderem Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere Zyklen von Eotriz oder anderen Bisphosphonaten, sowie die Gabe nephrotoxischer Arzneimittel oder die Anwendung einer kürzeren als die zurzeit empfohlene Infusionsdauer.
Die Serum-Kreatininwerte sollten vor jeder Eotriz-Dosis gemessen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen werden bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn tiefere Eotrizdosen empfohlen. Die Eotriz-Behandlung sollte mit derselben Dosis wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte Eotriz erst wieder verabreicht werden, wenn die Kreatininerhöhung weniger als 10% über dem Ausgangswert liegt. (s. «Dosierung/Anwendung»).
Eotriz wurde mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus Eotriz Zulassungsstudien zur Prävention von Skelett-bezogenen Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenem Malignom mit Knochenbefall war die Häufigkeit von vermutlich im Zusammenhang mit Eotriz stehenden Nierenfunktionsstörungen als unerwünschte Wirkung wie folgt: multiples Myelom (3.2%), Prostatakarzinom (3.1%), Brustkrebs (4.3%), Lungen- und andere solide Tumore (3.2%).
Der Gebrauch von Eotriz bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliessliche Eotriz, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4.5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert <30 mL/min (s. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
Osteonekrose
Osteonekrose des Kiefers
Vorwiegend bei Krebspatienten, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten, einschliesslich Eotriz erhielten, wurde von Fällen von Osteonekrose des Kiefers berichtet. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide oder Antiangiogenese-Medikamente bekommen. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
Postmarketing-Erfahrungen und die Literatur deuten abhängig vom Tumortyp (fortgeschrittener Brustkrebs, multiples Myelom) und dem Zustand der Zähne (Zahnextraktion, Zahnfleischerkrankung, lokales Trauma einschliesslich schlecht sitzendes künstliches Gebiss) auf eine grössere Häufigkeit von Osteonekrose des Kiefers hin.
Krebspatienten sollten eine gute Mundhygiene aufrechterhalten und sollten vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention haben.
Während der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei diesen Patienten wenn möglich auf invasive Zahnbehandlungen verzichtet werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, können zahnchirurgische Eingriffe den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, liegen keine Daten vor, die nahelegen, dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten zur Reduktion des Risikos einer Osteonekrose des Kiefers führt. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte den Therapieplan aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung für jeden einzelnen Patienten bestimmen.
Osteonekrose an anderen Körperstellen
Es wurden auch Fälle von Osteonekrose an anderen Körperstellen, einschliesslich der Hüfte, des Oberschenkelknochens und des äusseren Gehörgangs, insbesondere bei erwachsenen Krebspatienten, gemeldet, die mit Bisphosphonaten, unter anderem Eotriz, behandelt wurden.
Atypische Femurfrakturen
Unter der Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung ein Abbruch der Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden. Atypische Femurfrakturen wurden bei Tumor-Patienten berichtet, die mit Eotriz behandelt wurden.
Die Patienten sollten während der Eotriz-Therapie angewiesen werden, jegliche Hüft- oder Knie-Schmerzen oder Schmerzen in der Leiste zu berichten; Patienten mit solchen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur untersucht werden.
Hypokalzämie
Über Hypokalzämie wurde bei Patienten, die mit Eotriz behandelt wurden, berichtet. Kardiale Arrhythmien und neurologische unerwünschte Wirkungen (Krampfanfälle, Tetanie und Gefühlslosigkeit) wurden als Folge bei Fällen von schwerer Hypokalzämie berichtet. In einigen Fällen kann die Hypokalzämie lebensbedrohlich sein. Vorsicht ist angezeigt, wenn Eotriz gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die eine Hypokalzämie verursachen, da diese eine synergistische Wirkung haben können und dies zu einer schweren Hypokalzämie führen kann (siehe «Interaktionen»). Vor Einleitung einer Behandlung mit Eotriz sollte der Serumkalzium-Spiegel gemessen und eine Hypokalzämie muss behoben werden. Den Patienten sollte ausreichend Kalzium und Vitamin D gegeben werden.
Muskuloskelettale Schmerzen
Während der Marktüberwachung wurde unter Anwendung von Bisphosphonaten (einschliesslich Zoledronat) über Fälle schwerer und teilweise invalidisierender Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet. Diese Schmerzen traten in einigen Fällen bereits innerhalb des ersten Tages, in anderen Fällen erst mehrere Monate nach Therapiebeginn auf. In den meisten Fällen waren die Schmerzen bei Absetzen des Präparates reversibel. Bei einem Teil der Patienten kam es bei erneuter Anwendung desselben oder eines anderen Bisphosphonates zu einem Wiederauftreten der Syptome.
Fertilität
Bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,01 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Daten beim Menschen gibt es nicht.