Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren, ATC-Code: L01EL03.
Wirkungsmechanismus
Zanubrutinib ist ein BTK-Inhibitor. Es bildet eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest im aktiven Zentrum der BTK, was zu einer Hemmung der BTK-Aktivität führt. Die BTK ist ein Signalmolekül des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) und der Zytokinrezeptor-Signalwege. In B-Zellen führt die BTK-Signaltransduktion zur Aktivierung von Signalwegen, die für die B-Zell-Proliferation, Trafficking, Chemotaxis und Adhäsion erforderlich sind.
In nicht-klinischen Studien hemmte Zanubrutinib die maligne B-Zell-Proliferation und reduzierte das Tumorwachstum.
Pharmakodynamik
BTK-Besetzung in mononukleären Zellen des peripheren Blutes und Lymphknotenbiopsien
Die mediane Steady-State-BTK-Besetzung in mononukleären Zellen des peripheren Blutes wurde bei einer täglichen Gesamtdosis von 320 mg BRUKINSA bei Patienten mit B-Zell-Lymphomen über 24 Stunden bei 100 % gehalten. Die mediane Steady-State-BTK-Besetzung in den Lymphknoten betrug 94% und 100 % nach der empfohlenen Dosierung von 320 mg einmal täglich bzw. 160 mg zweimal täglich.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer TQT-Studie mit 40 gesunden männlichen und weiblichen Probanden wurde das Potential von Zanubrutinib untersucht, den QT-Intervall zu verlängern.
Bei den empfohlenen Dosen (320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich) gab es keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall. Bei einer Einzeldosis, die das 1,5fache der maximal empfohlenen Dosis (480 mg) betrug, verlängerte Zanubrutinib das QT-Intervall in keinem klinisch relevanten Ausmass (≥ 10 ms). Die maximale Plasmaexposition von Zanubrutinib in dieser Studie lag nahe an der maximalen Plasmaexposition, die bei Patienten nach der empfohlenen Dosis von 320 mg einmal täglich beobachtet wurde.
Die Wirkung von BRUKINSA auf das QTc-Intervall über der therapeutischen Exposition wurde nicht untersucht.
Klinische Wirksamkeit
Morbus Waldenström
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Vergleichsstudie (ASPEN Studie, BGB-3111-302) mit Ibrutinib an 201 Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die eine MYD88-Mutation (MYD88MUT) trugen, untersucht (Kohorte 1). Darüber hinaus wurde eine Gruppe MW Patienten mit dem unmutierten MYD88-Gen (MYD88WT) mittels Gensequenzierung (N=26) bzw. mit fehlendem oder nicht eindeutigem Mutationsstatus (N=2) in einen dritten, nicht randomisierten Studienarm (Kohorte 2) aufgenommen (Tabelle 5).
Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und mit einer klinischen und definitiven histologischen Diagnose von rezidiviertem/refraktärem (R/R) MW oder erstdiagnostizierte, bei denen die Standard-Chemoimmuntherapie als nicht geeignet erachtet wurde. Die Patienten mussten mindestens ein Therapiekriterium nach Konsensus-Panel-Kriterien des 7. International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia (IWWM-7) erfüllen und eine messbare Erkrankung aufweisen, definiert durch einen Serum-IgM-Spiegel über 0,5 g/dl. Patienten mit MYD88-Mutation (MYD88MUT) wurden Kohorte 1 (N = 201) zugewiesen und im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder BRUKINSA 160 mg zweimal täglich (Arm A) oder Ibrutinib 420 mg einmal täglich (Arm B) bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Patienten mit einem laut zentral bestätigter Gensequenzierung MYD88-Wildtyp Gen (MYD88WT) (geschätztes Vorhandensein bei etwa 10 % der aufgenommenen Patienten) wurden in Kohorte 2 (N = 26) aufgenommen und erhielten BRUKINSA 160 mg zweimal täglich in einem dritten, nicht randomisierten Studienarm (Arm C). Darüber hinaus wurden diejenigen Patienten, deren MYD88-Mutationsstatus fehlte oder nicht schlüssig war (N = 2), ebenfalls der Kohorte 2, Arm C zugewiesen.
In Kohorte 1 betrug das mediane Alter 70 Jahre (Bereich: 38 bis 90 Jahre), 28 % waren über 75 Jahre alt (22 % im Ibrutinib-Arm, 33 % im BRUKINSA-Arm), 67 % waren männlich und 91 % waren von kaukasischer Abstammung. Bei Studieneintritt wiesen die Patienten einen hohen Wert im International Prognostic Scoring System (IPSS) auf, abgeleitet mittels M-Protein in der Serumproteinelektrophorese (SPEP) wie folgt: 44 % der Patienten im Ibrutinib-Arm und 46 % der Patienten im BRUKINSA-Arm. 94 % der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 bei Baseline und 6 % von 2 bei Baseline. Die mediane Zeit ab der Erstdiagnose betrug 4,6 Jahre. Gesamthaft hatten 74 Patienten (37 %) IgM-Spiegel von mindestens 40 g/l. 164 Patienten (82 %) wiesen R/R MW auf. Die mediane Anzahl der vorgängigen Therapien betrug 1 (Bereich: 1 bis 8) und die mediane Zeit ab der Erstdiagnose betrug 5,6 Jahre. Die Patientendisposition und demografischen Daten von Patienten mit R/R MW in Kohorte 1 waren mit Ausnahme des Alters im Allgemeinen zwischen den BRUKINSA- und Ibrutinib-Armen vergleichbar. Im Vergleich zum Ibrutinib-Behandlungsarm hatte der BRUKINSA-Behandlungsarm einen höheren Anteil an Patienten im Alter von mindestens 75 Jahren (32,5 % gegenüber 19,8 %) und unter 65 Jahren (43,4 % gegenüber 32,1 %).
In Kohorte 2 betrug das mediane Alter 72 Jahre (Bereich: 39 bis 87), 43 % waren über 75 Jahre, 50 % waren männlich und 96 % waren von kaukasischer Abstammung. Bei Studieneintritt hatten 43 % der Patienten einen hohen IPSS-Wert (abgeleitet mittels M-Protein in der SPEP). Der ECOG-Leistungsstatus-Score bei Baseline betrug bei 86 % der Patienten 0 oder 1 und 14 % der Patienten 2 bei Baseline. Die medianen Zeiten ab der Erstdiagnose waren etwas kürzer als in Kohorte 1 (Median 3,7 Jahre vs. 4,6 Jahre). 8 Patienten (29 %) in Kohorte 2 hatten IgM-Spiegel von mindestens 40 g/l. 23 der 28 Patienten (82 %) in Kohorte 2 hatten eine R/R-Erkrankung, mit einer medianen Anzahl vorgängiger Therapien von 1 (Bereich: 1 bis 5). Die Patientendisposition und die demografischen Daten der R/R MW MYD88WT-Patienten waren mit denen der R/R MW MYD88MUT-Patienten in Kohorte 1 vergleichbar; lediglich wiesen die Wildtyp-Patienten (R/R MW MYD88WT) einen Median von 4,0 Jahren ab der Erstdiagnose auf während der Median der Erstdiagnose bei den mutierten Patienten in Kohorte 1 (R/R MW MYD88MUT) 5,6 Jahre betrug.
Der Primärendpunkt war die Rate des vollständigen Ansprechens (complete response, CR) oder des sehr guten partiellen Ansprechens (very good partial response, VGPR) bei R/R MYD88MUT MW-Patienten, beurteilt durch ein unabhängiges Gremium (Independent Review Committee, IRC) mit Anpassung der Ansprechkriterien, die beim 6. IWWM aktualisiert wurden. Die sekundären Endpunkte für Kohorte 1 umfassten die vom Prüfarzt beurteilte Hauptansprechrate (major response rate, MRR), Ansprechdauer, CR- oder VGPR-Rate und progressionsfreie Überlebenszeit (progression-free survival, PFS).
Studienergebnisse
Die primäre Wirksamkeitsanalyse für Patienten mit R/R MW mit MYD88-Mutation (MYD88MUT), Kohorte 1, wurde bei einer medianen Behandlungsdauer von 18,8 Monaten in der ASPEN-Studie durchgeführt. Gemäss IRC-Bewertung erreichten die primären Studienergebnisse keine statistische Signifikanz im R/R-Analyseset (zweiseitig, p = 0,12), sodass die Studie den primären Wirksamkeitsendpunkt nicht erreichte (Tabelle 5). Folglich gelten alle anderen Endpunkte als deskriptiv. Die von den Prüfärzten beurteilten Wirksamkeitsergebnisse stimmten mit der primären Wirksamkeitsanalyse überein.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse basierend auf IRC bei Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie (ASPEN-Studie; Kohorte 1)

Abkürzungen: CR: vollständiges Ansprechen, IRT: interaktive Response-Technologie, ITT: Intent-to-Treat, MR: geringes Ansprechen, MRR: grössere Ansprechrate, NE: nicht auswertbar, ORR: Gesamtansprechrate, PD: progressive Erkrankung, PR: teilweises Ansprechen, SD: stabile Erkrankung, VGPR: sehr gutes partielles Ansprechen
Kohorte 1 umfasst Patienten mit aktivierenden Mutationen in MYD88.
Die Prozentsätze basieren auf N.
a Das 95%-KI wurde mit der Clopper-Pearson-Methode berechnet.
b Die gemeinsame Risikodifferenz gemäss Mantel-Haenszel-Methode mit dem 95%-KI wurde berechnet mittels Normal-Approximation und Sato-Standardfehler stratifiziert nach den Stratifizierungsfaktoren pro IRT (Strata CXCR4 WT und unbekannt werden kombiniert) und Altersgruppe ( bis und über 65 Jahre). Ibrutinib ist die Referenzgruppe.
c Basierend auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach den Stratifizierungsfaktoren pro IRT (Strata CXCR4 WT und unbekannt werden kombiniert) und Altersgruppe ( bis und über 65 Jahre). Der P-Wert ist zweiseitig.
Die MRRs betrugen 78 % (95%-KI: 68, 87) bzw. 80 % (95%-KI: 70, 88) im BRUKINSA- bzw. Ibrutinib-Arm des primären Wirksamkeits-Sets (R/R MW MYD88MUT-Patienten). Die MRRs für erstbehandelte Patienten betrugen 74 % (95%-KI: 49, 91) und 67 % (95%-KI: 41, 87) im BRUKINSA- bzw. Ibrutinib-Arm.
Die mediane Ansprechdauer (DoR) von CR oder VGPR und PFS wurden in keinem Arm des primären Wirksamkeitssets von R/R MYD88MUT MW-Patienten erreicht.
In der nicht randomisierten explorativen Untergruppe der mit BRUKINSA behandelten MYD88WT MW-Patienten (Kohorte 2) betrugen die VGPR- oder CR-Raten gemäss IRC 20 % (95%-KI: 1, 72) für nicht vorbehandelte Patienten (n = 5) und 29 % (95%-KI: 11, 52) für R/R-Patienten (n = 21). Es wurden keine CRs beobachtet.
Chronisch-lymphatische Leukämie oder kleinzelliges lymphozytisches Lymphom
ALPINE Studie (BGB-3111-305): Eine randomisierte Studie der Phase III zu Zanubrutinib im Vergleich mit Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL
Die ALPINE Studie (BGB-3111-305) ist eine internationale, multizentrische, randomisierte, offene klinische Studie der Phase III mit 652 Patienten (ITT-Population), die im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden. Die Patienten erhielten entweder Zanubrutinib 160 mg oral zweimal oder Ibrutinib 420 mg oral einmal täglich bis die Krankheit fortschritt oder eine nicht akzeptable Toxizität erreicht wurde.
Geeignete Probanden waren erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) mit rezidivierendem oder refraktärem CLL/SLL nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie, die eine Behandlung gemäss den iwCLL 2008-Kriterien und einem ECOG-Performance-Status von ≤2 erforderten. Patienten mit einer bekannten prolymphatischen Leukämie oder einer Vorgeschichte mit derzeit vermuteter Richter-Transformation oder bekannter ZNS-Beteiligung durch Leukämie oder Lymphom wurden ausgeschlossen. Probanden, die mit Warfarin oder einem Vitamin K Antagonisten behandelt wurden, waren nicht für die Teilnahme geeignet, jedoch war die Behandlung mit Warfarin oder Vitamin K Antagonisten während der Studie für Patienten im Zanubrutinib Arm erlaubt. Probanden wurden ebenfalls ausgeschlossen, wenn sie zuvor mit Bruton Tyrosine Kinase Inhibitoren (BTKi) behandelt worden waren.
Die Patienten wurden gemäss Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre), geographischer Region (China vs. nicht China), refraktärem Status (ja oder nein) sowie del(17p) und/oder TP53-Mutationsstatus (vorhanden oder nicht vorhanden) stratifiziert.
Die Ausgangsmerkmale zwischen den Behandlungsarmen mit 327 Patienten im Zanubrutinib-Arm und 325 Patienten im Ibrutinib-Arm waren generell ausgeglichen. Im ITT-Analyseset enthalten waren 13 SLL-Patienten im Zanubrutinib-Arm und 16 SLL-Patienten im Ibrutunib-Arm. Der Anteil männlicher Patienten im Zanubrutinib-Arm betrug 65.1% und 71,4% im Ibrutinib-Arm, und das mediane Alter war 67.0 bzw 68.0 Jahre. In beiden Armen waren 61,5 % der Patienten ≥ 65 Jahre alt; 97,9% bzw 96,0% hatten einen ECOG Performance-Status von 0 - 1. Die mediane Anzahl der vorherigen Linien systemischer Therapie war in beiden Armen 1,0, die mediane Zeit seit Diagnosestellung betrug 7.5 bzw. 7,8 Jahre.
Die Wirksamkeitsergebnisse basieren auf der präspezifizierten Zwischenanalyse der ersten 415 randomisierten Patienten der ITT Population. Von diesen waren 207 einer Zanubrutinib Monotherapie und 208 einer Ibrutinib Monotherapie zugeordnet.
Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR, definiert als partielles Ansprechen oder besser) bewertet durch den Prüfarzt unter Verwendung der iwCLL 2008-Kriterien mit zusätzlicher behandlungsbedingter Lymphozytose für CLL und den Lugano-Kriterien für SLL. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in der ALPINE Studie (Präspezifizierte Zwischenanalyse der ersten 415 randomisierten Patienten)

Daten basieren auf dem Daten-Cut-Off Tag vom 31. Dezember 2020.
Gesamtansprechrate: CR+CRi+nPR+PR, CR: komplettes Ansprechen, CRi: komplettes Ansprechen mit nicht vollständiger hämatopoetischer Erholung, nPR: nodulares partielles Ansprechen, PR: partielles Ansprechen, KI: Konfidenzintervall
a Ansprech-Ratio: geschätzte Ratio der Gesamtansprechrate im Zanubrutinib-Arm geteilt durch der im Ibrutinib-Arm
b Stratifizierter Test gegen Nullansprech-Ratio von 0,8558. Präspezifizierter 1-seitiger Alpha von 0,005.
c Stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test. Präspezifizierter zwei-seitiger Alpha von 0,0099.
Zum Zeitpunkt der finalen PFS-Analyse (Daten-Cut-Off Tag 08. August 2022) mit medianer Nachbeobachtungsdauer von 29,6 Monaten der ITT Population (n=652), zeigte Zanubrutinib eine Überlegenheit (2-seitiger p-Wert 0,0024) und eine Nichtunterlegenheit (1-seitiger p-Wert <0,0001) gegenüber Ibrutinib, mit einer HR von 0,65 (95 % CI: 0,49, 0,86) bewertet von einer unabhängigen zentralen Prüfkommision.
Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde in keinem der Arme erreicht. Es gab 48 Todesfälle im Zanubrutinib-Arm (14,7 %) und 60 Todesfälle im Ibrutinib-Arm (18,5 %).
Patienten mit follikulärem Lymphom (FL)
Die Wirksamkeit von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab versus Obinutuzumab Monotherapie wurde in einer randomisierten, unverblindeten, multizentrischen Phase 2 Studie (ROSEWOOD Studie, BGB3111-212) untersucht. Insgesamt nahmen 217 Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem follikulären Lymphom Grad 1-3a an der Studie Teil, welche mindestens 2 vorangehende Therapielininien, inklusiv eine anti-CD20 Therapie und eine geeignete Kombinationstherapie auf Basis eines Alkylans erhielten. Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu entweder 160 mg Zanubrutinib zweimal täglich in Kombination mit Obinutuzumab 1000 mg i.v. (Arm A) oder Obinutuzumab Monotherapie (Arm B) randomisiert.
Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Anzahl vorhergeganger Therapien (2 bis 3 versus 3 und mehr), Rituximab-refraktärem Status (ja versus nein) und geographischer Region (China versus nicht China).
Das mittlere Alter war 64 Jahre (31 bis 88), 49.8% waren männlich und 64.1% weisser Hautfarbe. Das Alter von 47% der Patienten war 65 Jahre oder älter. Die Mehrzahl der Patienten hatte einen ECOG Performance Status von 0 oder 1.
Die meisten Patienten (172 [79.3%]) hatten ein mittleres bis hohes FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) Risiko und waren im Ann Arbor Stage III oder IV (179 Patienten [82.5%]). 88 Patienten (40.6%) hatten eine hohe Tumorlast (definiert als mindestens eine Baseline Zielläsion von mehr als 5 cm Durchmesser).
Die mittlere Anzahl vorhergehender Krebstherapien betrug 3 Linien (2 bis 11 Linien). Alle 217 Patienten erhielten zwei oder mehr vorangegangene Therapien, welche Rituximab einschloss, und 59 der 217 Patienten (27.2%) erhielten mehr als 3 vorangegangene Therapien. Mehr als die Hälfte aller Patienten (114 [52.5%]) waren Rituximab-refraktär (definiert als Nichtansprechen auf oder Progression während einer Rituximab-haltigen Therapie [entweder Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie]), oder Progression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Rituximab-Dosis während der Induktions- oder Erhaltungsphase).
Von insgesamt 217 Patienten wurden 145 dem Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm und 72 dem Obinutuzumab Monotherapiearm zugewiesen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit war 20.21 (0.1 bis 46.6) Monate im Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm und 20.40 (0.1 bis 46.2) Monate im Obinutuzumab Monotherapiearm.
Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR, definiert als partielles oder vollständiges Ansprechen) beurteilt durch ein unabhängiges Gremium (Independent Review Committee, IRC) gemäss der Lugano-Klassifikation für NHL.
Die vom IRC beurteilte mittlere Ansprechdauer wurde im Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm nicht erreicht (95% CI: 25.3, NE) und betrug 14 Monate (95% CI: 9.2, 25.1) im Obinutuzumab Monotherapiearm.
Das vom IRC beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 28.0 Monate (95% CI: 16.1, NE) im Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm und 10.4 Monate (95% CI: 6.5, 13.8) im Obinutuzumab Monotherapiearm.
Die mediane Gesamtüberlebensrate (Overall Survival [OS]) wurde im Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm nicht erreicht und betrug 34.6 Monate (95% CI: 29.3, NE) im Obinutuzumab Monotherapiearm.
Nach 24 Monaten waren die Überlebensraten 77.3% (95% CI: 68.0, 84.2) im Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm und 71.4% (95% CI: 58.3, 81.1) im Obinutuzumab Monotherapiearm. Da keine Multiplizitätsanpassungen für PFS und OS vorgenommen wurden, handelt es sich hierbei um deskriptive Ergebnisse.
Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 7 dargestellt.
Table 7: Wirksamkeitsresultate bestimmt durch zentrales Reviewkommittee (ITT)

ORR: CR + PR, CR: complete response, PR: partial response
a Schätzung nach Clopper-Pearson Methode.
b Cochran-Mantel-Haenszel Metode stratifiziert nach Rituximabrefraktärem Status, Anzahl vorhergehender Therapielinien und Geographischer Region gemäss IRT