Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XY01
Wirkungsmechanismus
Vyxeos liposomal ist eine liposomale Formulierung einer festen Kombination von Daunorubicin und Cytarabin im Molverhältnis 1:5. Es hat sich in vitro und in vivo gezeigt, dass ein Molverhältnis von 1:5 die synergistische Antitumoraktivität bei AML maximiert.
Daunorubicin hat eine antimitotische und zytotoxische Aktivität. Diese basiert auf der Bildung von Komplexen mit DNA, einer Hemmung der Topoisomerase-II-Aktivität, einer Hemmung der DNA-Polymerase-Aktivität, einer Beeinflussung der Regulation der Genexpression und der Produktion von DNA-schädigenden freien Radikalen.
Cytarabin ist ein zellzyklusphasenspezifisches antineoplastisches Mittel, das nur während der S-Phase der Zellteilung wirkt. Intrazellulär wird Cytarabin in Cytarabin-5-Triphosphat (Ara-CTP) umgewandelt, den aktiven Metaboliten. Der Wirkmechanismus ist nicht vollständig bekannt, Ara-CTP wirkt anscheinend vor allem durch eine Hemmung der DNA-Synthese. Der Einbau in die DNA und RNA könnte ebenfalls zur Zytotoxizität von Cytarabin beitragen. Cytarabin ist zytotoxisch für proliferierende Säugetierzellen in Kultur.
Vyxeos liposomal-Liposomen weisen eine verlängerte Plasma-Halbwertszeit nach intravenöser Infusion auf. Dabei bleiben mehr als 99% des Daunorubicins und des Cytarabins im Plasma in den Liposomen verkapselt. Vyxeos liposomal gibt über einen längeren Zeitraum eine synergistische Kombination von Daunorubicin und Cytarabin an Leukämiezellen ab. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Vyxeos liposomal-Liposomen im Knochenmark akkumulieren und in hoher Konzentration verbleiben und dort bevorzugt intakt in einem aktiven Umfliessungsprozess von Leukämiezellen aufgenommen werden. Bei leukämietragenden Mäusen werden die Liposomen in stärkerem Masse von Leukämiezellen aufgenommen als von normalen Knochenmarkzellen. Nach der Internalisierung werden die Vyxeos liposomal-Liposomen abgebaut. Dabei werden Daunorubicin und Cytarabin in der intrazellulären Umgebung freigesetzt, wodurch die Arzneimittel ihre synergistische antineoplastische Wirkung entfalten können.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
In erwachsenen Patienten wurden bei therapeutischer Exposition nach Verabreichung der empfohlenen Dosierung keine ausgeprägten Veränderungen des QTc-Intervalls (> 20 msec) beobachtet. Eine Expositions-QTc Analyse dieser Daten deutet auf das Fehlen einer konzentrationsabhängigen QTc-Intervall Verlängerung hin.
Eine systematische Untersuchung der QT-Effekte von Vyxeos liposomal inklusive supratherapeutischer Exposition mittels einer formalen TQT-Studie wurde nicht durchgeführt.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Vyxeos liposomal bei Erwachsenen zur Behandlung von neu diagnostizierter AML wurde im Rahmen einer einzelnen kontrollierten klinischen Studie (Studie 301) evaluiert.
Die Studie 301 war eine randomisierte, multizentrische, offene, Parallelgruppen-Überlegenheitsstudie der Phase 3, in der Vyxeos liposomal gegenüber einer Standardkombination von Cytarabin und Daunorubicin (7+3) bei 309 Patienten im Alter von 60 bis 75 Jahren mit unbehandelter Hochrisiko-AML beurteilt wurde. Patienten mit den folgenden AML-Subtypen wurden in die Studie aufgenommen: therapieassoziierte (t-AML), Myelodysplasie-AML (MDS AML) und chronische myelomonozytäre Leukämie-AML (CMMoL AML) mit dokumentierter Vorgeschichte von MDS oder CMMoL vor der Transformation zu AML, und de novo-AML mit den für Myelodysplasie charakteristischen Veränderungen des Karyotyps (nach den WHO-Kriterien 2008).
Die Studie umfasste 2 Phasen: 1) Behandlungsphase, in der die Patienten bis zu 2 Induktions- und 2 Konsolidierungszyklen erhielten, und 2) eine Nachsorge-Phase, die 30 Tage nach dem letzten Induktions- oder Konsolidierungszyklus begann und bis zu 5 Jahre nach der Randomisierung andauerte. Die Anzahl der Induktionen und Konsolidierungen, die ein Patient erhielt, war davon abhängig, ob ein vollständiges Ansprechen (CR: Complete Response) oder ein vollständiges Ansprechen mit unvollständiger Erholung (CRi: Complete Response with incomplete recovery) erreicht wurde, was anhand einer Beurteilung des Knochenmarks bestätigt wurde. Nur in den klinischen Studien wurde Vyxeos liposomal als 100 Einheiten/m2/Tag (entspricht 44 mg/100 mg/m2) intravenös über 90 Minuten verabreicht, und zwar im ersten Induktionszyklus an den Tagen 1, 3 und 5 sowie bei Patienten, die eine zweite Induktion benötigten, an den Tagen 1 und 3. Für Patienten, die im ersten Induktionszyklus keine CR oder CRi erreichten, wurde eine zweite Induktion sehr empfohlen. Für Patienten, die eine Reduktion des Blasten-Anteils von mehr als 50% erreichten, war sie obligatorisch. Eine Post-Remissionstherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) wurde entweder anstelle oder nach einer Konsolidierungs-Chemotherapie erlaubt. Bei Konsolidierungszyklen wurde die Vyxeos liposomal-Dosis an den Tagen 1 und 3 auf 65 Einheiten/m2/Tag (entspricht 29 mg/65 mg/m2), nur in klinischen Studien, verringert. Im 7+3-Arm bestand die erste Induktion aus Cytarabin 100 mg/m²/Tag an den Tagen 1 bis 7 durch kontinuierliche Infusion und Daunorubicin 60 mg/m2/Tag an den Tagen 1, 2 und 3, während in der zweiten Induktion und der Konsolidierung Cytarabin an den Tagen 1 bis 5 und Daunorubicin an den Tagen 1 und 2 gegeben wurde.
Es wurden 153 Patienten dem Vyxeos liposomal-Arm und 156 Patienten dem 7+3-Kontrollarm randomisiert zugewiesen. Das mediane Alter der randomisierten Patienten betrug 68 Jahre (Bereich 60-75 Jahre); 61% waren männlich und 88% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1. Bei Therapiebeginn hatten 20% t-AML, 54% hatten AML mit einer vorhergehenden hämatologischen Erkrankung und 25% hatten de novo AML mit Myelodysplasie-assoziierten zytogenetischen Veränderungen; 34% waren zuvor mit einer hypomethylierenden Substanz wegen MDS behandelt worden; 54% hatten einen ungünstigen Karyotyp.
Die demographischen Merkmale und die prätherapeutischen Charakteristika der Erkrankung waren im Allgemeinen zwischen den Studienarmen ausgewogen. Eine FLT3-Mutation wurde bei 15% (43/279) der getesteten Patienten und NPM1-Mutation bei 9% (25/283) der Patienten identifiziert.
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, gemessen vom Datum der Randomisierung bis zum Tod durch beliebige Ursache. Für Vyxeos liposomal konnte in der ITT-Population eine Überlegenheit im Gesamtüberleben gegenüber dem 7+3-Behandlungsschema mit Vergleichspräparat gezeigt werden. Die mediane Überlebenszeit für den Vyxeos liposomal-Behandlungsarm war statistisch signifikant verlängert und betrug 9,56 Monate, im Vergleich zu 5,95 Monaten für den 7+3-Behandlungsarm (Hazard Ratio = 0,69, 95% KI = 0,52, 0,90). Ereignisfreies Überleben war ein sekundärer Endpunkt, und das mediane ereignisfreie Überleben für den Vyxeos liposomal-Behandlungsarm betrug 2,5 Monate, im Vergleich zu 1,3 Monaten für den 7+3-Behandlungsarm (Hazard Ratio = 0,74, 95% KI = 0,58, 0,96). Die Ergebnisse der vollständige Ansprechraten als weitere sekundäre Endpunkte waren wie folgt (Vyxeos- vs. 7+3-Behandlungsarm): CR 37% vs. 26%, Odds-Ratio (95% KI) 1,69 (1,03, 2,78); CR + CRi 48% vs. 33%, Odds-Ratio (95% KI) 1,77 (1,11, 2,81).
Die Gesamtrate der HSCT betrug 34% (52/153) im Vyxeos liposomal-Arm und 25% (39/156) im Kontrollarm.
Nachbeobachtung über 60 Monate
Die Gesamtüberlebensrate nach 60 Monaten fiel im Behandlungsarm mit Vyxeos liposomal höher aus als im 7+3-Behandlungsarm (18% versus 8%); die Hazard Ratio betrug 0,70 (95% KI: [0,55; 0,91]).
Pädiatrische Population
Rezidivierte AML
Die Wirksamkeit von Vyxeos liposomal als Monotherapie wurde in einer einarmigen Studie der Phase I/II (AAML 1421) zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Vyxeos liposomal bei 38 Kindern und Jugendlichen sowie jungen Erwachsenen im Alter zwischen 1 und 21 Jahren mit AML im ersten Rezidiv untersucht. Die Studienbehandlung bestand aus einem Induktionszyklus Vyxeos liposomal 59 mg/135 mg/m2 intravenös verabreicht, gefolgt von Fludarabin, Cytarabin und G-CSF (FLAG) als 2. Zyklus. Das mediane Alter der Patienten betrug 11 Jahre (Bereich 1–21 Jahre). Acht (21%) Patienten waren zwischen 18 und 21 Jahre alt; Patienten, die > 450 mg/m² Daunorubicin-Äquivalente erhalten hatten, wurden von der Studie ausgeschlossen. 97% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1.
Der primäre Endpunkt war die Gesamt-Ansprechrate (definiert als CR oder CRp) nach Vyxeos liposomal (Zyklus 1; N=37), gefolgt von FLAG (Zyklus 2, N=27). Die Gesamt-Ansprechrate betrug 68% (90%- Clopper-Pearson-KI 53% bis 80%).