Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Dostarlimab wurde als Monotherapie und bei Verabreichung in Kombination mit einer Chemotherapie beurteilt.
Die Pharmakokinetik von Dostarlimab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie wurde charakterisiert anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 869 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, darunter 546 Patientinnen mit Endometriumkarzinom. Die Pharmakokinetik von Dostarlimab verhält sich ungefähr dosisproportional im Dosisbereich von 1 mg/kg bis 10 mg/kg.
Bei Verabreichung in der empfohlenen therapeutischen Dosis für eine Monotherapie (500 mg intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen) oder in der empfohlenen therapeutischen Dosis für die Kombination mit einer Chemotherapie (500 mg intravenös alle 3 Wochen bei den ersten 6 Dosen, gefolgt von 1'000 mg alle 6 Wochen) zeigt Dostarlimab eine annähernd zweifache Akkumulation (AUC0-tau und Cmax) beim Vergleich der Exposition nach der ersten 500-mg-Dosis (Zyklus 1) mit der Steady-State-Exposition, die entweder nach den beiden Dosen à 500 mg alle 3 Wochen oder nach der Dosierung von 1000 mg alle 6 Wochen erreicht wird. Die Exposition gegenüber Dostarlimab als Monotherapie und/oder in Kombination mit Chemotherapie war ähnlich.
Absorption
Dostarlimab wird intravenös verabreicht, weshalb Schätzungen zur Absorption nicht anwendbar sind.
Distribution
Das geometrische mittlere Distributionsvolumen von Dostarlimab im Steady State beträgt ungefähr 5,8 L (VK% von 14,9%).
Metabolismus
Dostarlimab ist ein therapeutischer IgG4-mAb, von dem erwartet wird, dass er durch Lysosomen mittels Flüssigphasen- oder rezeptorvermittelter Endozytose in kleine Peptide, Aminosäuren und kleine Kohlenhydrate abgebaut wird. Die Abbauprodukte werden über die Nieren ausgeschieden oder ohne biologische Effekte in den Nährstoffpool zurückgeführt.
Elimination
Die geometrische mittlere Clearance beträgt 0,07 L/h (VK% von 30,2%) im Steady State. Die geometrische mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) in Steady-State beträgt 23,2 Tage (VK% von 20,5%).
Die Clearance von Dostarlimab war schätzungsweise um 7,8 % niedriger, wenn Dostarlimab in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde. Es gab keine bedeutsame Auswirkung auf die Dostarlimab-Exposition.
Linearität/Nicht Linearität
Die Exposition (maximale Konzentration [Cmax] sowie Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve [AUC0-tau] und [AUC0-inf]) war annähernd proportional zur Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine populationspharmakokinetische Analyse der Patientendaten deutet darauf hin, dass Alter (Spanne: 24 bis 86 Jahre), Geschlecht (77% weiblich) oder Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit (75% weiss, 2% asiatisch, 4% schwarz, 19% andere) oder Tumortyp keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Clearance von Dostarlimab haben. Ferner weist dieses populationspharmakokinetische Modell darauf hin, dass Veränderungen der Nierenfunktion (normal bis mässig) und der Leberfunktion (normal bis leicht beeinträchtigt) die Dostarlimab-Disposition nicht verändern.