Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit COVID-19 untersucht.
Absorption
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir und des vorwiegend zirkulierenden Metaboliten GS-441524 wurden bei gesunden erwachsenen Probanden evaluiert. Nach intravenöser Anwendung eines Dosierungsregimes von Remdesivir für Erwachsene wurde zum Ende der Infusion, ungeachtet der Dosis, eine Spitzen-Plasmakonzentration beobachtet, die danach schnell abnahm, mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von GS-441524 wurden jeweils 1,5 bis 2,0 Stunden nach dem Beginn einer 30-minütigen Infusion beobachtet.
Distribution
Remdesivir wird zu ungefähr 88% bis 93% an humane Plasmaproteine gebunden (Ex-vivo-Daten). Die Bindung ist unabhängig von der Arzneimittelkonzentration im Bereich von 1 bis 10 μM, wobei es keine Hinweise auf eine Sättigung der Remdesivir-Bindung gibt. Die Proteinbindung von GS-441524 war in humanem Plasma gering (2% gebunden). Nach Gabe einer einzigen 150-mg-Dosis von [14C]-Remdesivir an gesunde Probanden war das Blut-zu-Plasma-Verhältnis der 14C-Radioaktivität 15 Minuten nach Beginn der Infusion ungefähr 0,68, nahm mit der Zeit zu und erreichte nach 5 Stunden ein Verhältnis von 1,0, was auf eine unterschiedliche Verteilung von Remdesivir und seiner Metaboliten im Plasma oder den Zellkomponenten des Blutes hinwies.
Metabolismus
Remdesivir wird umfassend zu dem pharmakologisch aktiven Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-443902 metabolisiert (bildet sich intrazellulär). Der metabolische Aktivierungsweg beinhaltet anfänglich eine Hydrolyse, was zur Bildung des Zwischenmetaboliten, GS-704277, führt. Diese Reaktion wird in erster Linie (80%) von den CES1-Enzymen katalysiert, mit geringfügigen Beiträgen von Cathepsin A und CYP3A (jeweils etwa 10%). Auf die Phosphoramidatspaltung von GS-704277, die durch das Enzym HINT1 katalysiert wird, folgt dann eine sukzessive Phosphorylierung zur Bildung des aktiven Triphosphats GS-443902. Eine Dephosphorylierung von allen phosphorylierten Metaboliten kann zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-441524 führen, der selbst nicht effizient rephosphoryliert wird. Decyanierung von Remdesivir und/oder seinen Metaboliten, gefolgt von einer durch Rhodanase vermittelten Umwandlung, führt zur Bildung von Thiocyanat-Anion. Es wurde beobachtet, dass die nachgewiesenen Thiocyanat-Konzentrationen nach Anwendung von 100 mg und 200 mg Remdesivir signifikant niedriger waren als die endogenen Konzentrationen im menschlichen Plasma.
Elimination
Nach i.v.-Gabe einer 150-mg-Einzeldosis von [14C]-Remdesivir betrug die mittlere gesamte Wiederfindung der Dosis 92%; ungefähr 74% wurden im Urin und ungefähr 18% im Stuhl wiedergefunden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Remdesivir-Dosis war GS-441524 (49%), während 10% als Remdesivir wiedergefunden wurden. Diese Daten deuten darauf hin, dass die renale Clearance der Haupteliminationsweg für GS-441524 ist. Die medianen terminalen Halbwertszeiten von Remdesivir und GS-441524 betrugen ungefähr eine bzw. 27 Stunden.
Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten bei Erwachsenen mit COVID-19
Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir und seinen Metaboliten bei Erwachsenen mit COVID-19 ist in Tabelle 8 angegeben.
Tabelle 8: PK-Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) bei mehrfacher Dosisgabe nach i.v. Anwendung von Remdesivir 100 mg bei Erwachsenen mit COVID-19

KI = Konfidenzintervall.
NN = nicht nachweisbar (24 Stunden nach Dosisgabe).
a. Populationspharmakokinetische Schätzungen für eine 30-minütige i.v. Infusion von Remdesivir für einen Zeitraum von 3 Tagen (Studie GS-US-540-9012, n = 147).
b. Schätzungen des geometrischen Mittelwerts.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Auf Grundlage von Alter, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit wurden die pharmakokinetischen Unterschiede hinsichtlich der Exposition gegenüber Remdesivir mithilfe einer populationspharmakokinetischen Analyse bewertet. Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit hatten keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-704277 und GS-441524). Die pharmakokinetische Exposition gegenüber dem Metaboliten GS-441524 war bei hospitalisierten COVID-19-Patienten im Alter von ≥60 Jahren mässig erhöht; bei diesen Patienten ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C) nach einer Einzeldosis mit 100 mg Remdesivir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion waren die mittleren Expositionen (AUCinf, Cmax) gegenüber Remdesivir und GS-704277 bei mittelschweren Leberfunktionsstörungen vergleichbar und bei schweren Leberfunktionsstörungen bis zu 2,4-mal höher. Die Erhöhung wurde jedoch nicht als klinisch signifikant erachtet.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) sowie des Hilfsstoffes Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9) (SBECD) wurden bei gesunden Probanden, Patienten mit leichter (eGFR 60–89 ml/min), mittelschwerer (eGFR 30–59 ml/min) oder schwerer (eGFR 15–29 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen oder nicht dialysepflichtigen Patienten mit Nierenversagen (eGFR < 15 ml/min) untersucht. Dies erfolgte nach einer Einzeldosis von bis zu 100 mg Remdesivir (Tabelle 9). Ausserdem wurden diese Aspekte in einer Phase-3-Studie bei COVID-19-Patienten mit stark verminderter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min) untersucht, die an Tag 1 eine Initialdosis von 200 mg Remdesivir erhielten, gefolgt von 100 mg von Tag 2 bis Tag 5 (Tabelle 10). Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir wurde durch die Nierenfunktion oder den Zeitpunkt der Verabreichung von Remdesivir in zeitlicher Nähe zur Dialyse nicht beeinflusst. Die Expositionen gegenüber GS-704277, GS-441524 und SBECD waren bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung um bis zu 2,8-fach, 7,9-fach, bzw. 20-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; was aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Sicherheitsdaten nicht als klinisch signifikant angesehen wird. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Tabelle 9: Statistischer Vergleich der pharmakokinetischen Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) zwischen erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (leichte, mittelgradige, schwere Nierenfunktionsstörung und terminale Niereninsuffizienz) und erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion

KI = Konfidenzintervall; GLSM = geometrischer Kleinste-Quadrate-Mittelwert (Geometric Least Squares Mean).
a. Die Expositionen wurden unter Verwendung einer nicht kompartimentellen Analyse aus der speziell durchgeführten Phase-1-Studie GS-US-540-9015 zu Nierenfunktionsstörung geschätzt; es wurden Einzeldosen von bis zu 100 mg verabreicht; für jeden Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde ein ihm zugeordneter Kontrollteilnehmer mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²), gleichem Geschlecht sowie ähnlichem BMI (± 20%) und ähnlichem Alter (± 10 Jahre) aufgenommen.
b. Die eGFR wurde mithilfe der Formel für Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankung (Modification of Diet in Renal Disease) berechnet und in ml/min/1,73 m2 angegeben.
c. Verhältnis berechnet für den Vergleich der PK-Parameter von Prüfpatienten (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) mit Referenzpatienten (Patienten mit normaler Nierenfunktion).
d. AUC0-72h für dialysepflichtige Patienten.
Tabelle 10: Pharmakokinetische Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) nach intravenöser Anwendung von Remdesivir (200 mg an Tag 1 gefolgt von 100 mg täglich an den Tagen 2–5) bei Erwachsenen mit COVID-19 und stark verminderter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min)

a. Populationspharmakokinetische Schätzungen für 30-minütige intravenöse Infusion von Remdesivir für 5 Tage (Studie GS-US-540-5912, n = 90).
b. Schätzungen des geometrischen Mittelwerts.
Schwangerschaft
In der Studie CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) waren die mittleren Expositionen (AUCtau, Cmax und Ctau) von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) bei schwangeren und nicht schwangeren Frauen im gebärfähigen Alter vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Es wurden populationspharmakokinetische Modelle für Remdesivir und seine zirkulierenden Metaboliten (GS-704277 und GS-441524) verwendet, die mithilfe gepoolter Daten aus Studien an gesunden Probanden und an erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit COVID-19 entwickelt wurden, um die pharmakokinetischen Expositionen bei 50 Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥28 Tagen bis < 18 Jahren und einem Körpergewicht von ≥3 kg vorherzusagen (Studie GS-US-540-5823). Die geometrischen mittleren Expositionen (AUCtau, Cmax und Ctau) waren bei diesen Patienten mit den verabreichten Dosen für Remdesivir (44% bis 147%), GS-441524 (-21% bis 25%) und GS-704277 (7% bis 91%) höher als bei erwachsenen hospitalisierten Patienten mit COVID-19. Die Erhöhungen wurden jedoch nicht als klinisch signifikant erachtet.
Tabelle 11: Pharmakokinetische Parametera: Schätzung der Steady-State-Plasmakonzentrationen von Remdesivir, GS-441524 und GS-704277 bei pädiatrischen und erwachsenen hospitalisierten COVID-19-Patienten

a. Die PK-Parameter wurden mittels populationspharmakokinetischer Modellierung mit einer Zeitdauer von 0,5 Stunden für die Remdesivir-Infusionen simuliert.
b. Schätzungen des geometrischen Mittelwerts.
Pädiatrische hospitalisierte Patienten stammen aus Studie GS-US-540-5823; die Patienten erhielten 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Kohorte 1 und 8), oder 5 mg/kg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 2,5 mg/kg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Kohorte 2–4), über eine Gesamt-Behandlungsdauer von bis zu 10 Tagen.
Erwachsene hospitalisierte Patienten stammen aus Studie CO-US-540-5844 (einer randomisierten Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und antiviralen Aktivität von Remdesivir bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung); die Patienten erhielten 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Gesamt-Behandlungsdauer von 10 Tagen).
Hospitalisierung
Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir bei hospitalisierten Patienten mit schwerer COVID-19-Pneumonie lag im Allgemeinen innerhalb des Bereichs der Exposition bei nicht hospitalisierten Patienten. Die Konzentrationen der Metaboliten GS-704277 und GS-441524 waren mässig erhöht.