Präklinische Daten

Toxikologie
Nach i.v.-Gabe (langsamer Bolus) von Remdesivir an Rhesusaffen und Ratten trat schon nach einer kurzen Behandlungszeit schwere renale Toxizität auf. Bei männlichen Rhesusaffen führte die Behandlung mit 5, 10 und 20 mg/kg/Tag über 7 Tage in allen Dosisstufen zu erhöhtem mittlerem Harnstoff-Stickstoff und erhöhtem mittlerem Kreatinin, renaler Tubulusatrophie, Basophilie und Harnzylindern sowie zu einem ungeplanten Todesfall eines Tieres bei einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag. Bei Ratten ergaben Dosierungen von > 3 mg/kg/Tag für eine Dauer von bis zu vier Wochen Hinweise auf eine Nierenschädigung und/oder -Funktionsstörung. Systemische Expositionen (AUC) des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten von Remdesivir (GS-441524) waren das 0,1-Fache (Affen mit 5 mg/kg/Tag) und das 0,3-Fache (Ratten mit 3 mg/kg/Tag) der therapeutischen Exposition nach intravenöser Verabreichung bei der für den Menschen empfohlenen Dosis (RHD, recommended human dose).
Genotoxizität
Remdesivir war in einer Reihe von Assays nicht genotoxisch, einschliesslich Assays zur bakteriellen Mutagenität, zu Chromosomenaberrationen unter Verwendung humaner Lymphozyten des peripheren Blutes und in in-vivo-Ratten-Mikronukleus-Assays.
Kanzerogenität
Es wurden keine Langzeitstudien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von Remdesivir durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Bei weiblichen Ratten wurden Abnahmen der Gelbkörper, der Anzahl der Implantationen und der lebensfähigen Embryos beobachtet, wenn Remdesivir 14 Tage vor der Paarung und während der Konzeption täglich in einer systemisch toxischen Dosis (10 mg/kg/Tag) intravenös verabreicht wurde; Expositionen des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten (GS-441524) waren das 1,3-Fache der Exposition beim Menschen in der RHD. Bei dieser Dosisstufe gab es keine Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzungsfähigkeit (Paarung, Fertilität und Empfängnis).
Bei Ratten und Kaninchen zeigte Remdesivir keine schädlichen Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung, wenn es an trächtige Tiere mit systemischen Expositionen (AUC) des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten von Remdesivir (GS-441524) verabreicht wurde, bei denen es sich um das bis zu 4-Fache der Exposition beim Menschen in der RHD handelte. In tierexperimentellen Studien wurde der Nukleosid-Analogon-Metabolit GS-441524 im Blut säugender Rattenjungen von mit Remdesivir behandelten Muttertieren nachgewiesen. Daher kann davon ausgegangen werden, dass Remdesivir und/oder seine Metaboliten in die Milch laktierender Tiere übergehen.
Bei Ratten zeigte Remdesivir keine schädlichen Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bei systemischen Expositionen (AUC) des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten von Remdesivir (GS-441524), die mit der Exposition des Menschen bei der RHD vergleichbar waren.